石雪晶，陳明

北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)是臨床上較為常見的胃腸道功能性疾病，一項(xiàng)多地區(qū)大樣本的調(diào)查顯示，F(xiàn)C發(fā)病率為6%[1]。隨著現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快、社會心理轉(zhuǎn)變，其發(fā)病率呈逐年增加趨勢。西醫(yī)治療功能性便秘多以瀉劑、促動力劑治療為主[2]，存在有效率低、停藥易反復(fù)等缺點(diǎn)，尤其是長期使用瀉劑易導(dǎo)致腸道黑變病，增加導(dǎo)致大腸癌的危險(xiǎn)性[3]。中醫(yī)辨證論治，治病求本，日益探索出既可改善功能性便秘癥狀，又可緩解焦慮、急性心肌梗死、腦血管等并發(fā)癥的治法，具有不良反應(yīng)小、藥物依賴弱、遠(yuǎn)期療效顯著等優(yōu)點(diǎn)[4]。

陳明教授是首都名中醫(yī)，國家級重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)臨床基礎(chǔ)專業(yè)學(xué)術(shù)帶頭人，醉心中醫(yī)經(jīng)典，擅長用“辨證知機(jī)論”“古今接軌論”等學(xué)術(shù)思想治療內(nèi)外婦兒各科諸疾，在功能性便秘的臨床治療上頗有心得，療效顯著。本研究收集整理陳明教授治療功能性便秘的有效醫(yī)案，基于可視化性強(qiáng)、可進(jìn)行多維數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的R軟件平臺，對病案中的處方進(jìn)行方劑頻次、藥物頻次、劑量、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類等分析，以期為功能性便秘的臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源選取2019年1月至2022年1月陳明教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂門診部、北京弘醫(yī)堂中醫(yī)醫(yī)院、北京豐臺醫(yī)星中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院診治的病案，共計(jì)125份，涉及患者69例，其年齡分布為8～88歲，其中8～35歲3例，36～59歲26例，60～88歲40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考功能性便秘的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會制定的《慢性便秘中醫(yī)診療共識意見》[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①陳明教授開具口服中藥，且純中醫(yī)治療；②符合功能性便秘羅馬標(biāo)準(zhǔn)、中國慢性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病案記錄完整，包括年齡、性別、癥狀、就診日期、處方等信息；④病案顯示復(fù)診或隨訪，療效確切且安全(具體標(biāo)準(zhǔn)如：服藥后大便次數(shù)增加或減少，或費(fèi)力感減輕，或大便黏度減輕，或大便轉(zhuǎn)成形等)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①主治病癥非功能性便秘或合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；②重復(fù)錄入的醫(yī)案。

1.5 數(shù)據(jù)錄入在如實(shí)記錄陳明教授診治病案的基礎(chǔ)上建立access數(shù)據(jù)庫，由多人核對輸入病案，再按照“便秘、二便不利、排便困難”等關(guān)鍵詞進(jìn)行病案檢索，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)匯總病案樣本，隨后錄入到Excel表中，經(jīng)復(fù)查核對后建立本研究數(shù)據(jù)庫。

1.6 數(shù)據(jù)規(guī)范化依據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]《中藥大辭典》[6]，對病案中的藥物名稱，以及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范，形成兩份數(shù)據(jù)：一份標(biāo)明藥物的炮制方法，如炙紫菀、麩炒白術(shù)，用于藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類的分析；一份不標(biāo)明炮制方法，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與《中華人民共和國藥典》目錄相對應(yīng)的中藥名，如將麩炒白術(shù)、白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，以用于四氣、五味、歸經(jīng)的分析。兩份數(shù)據(jù)分析獨(dú)立開展，以期最大程度還原臨床所用藥物的情況。

1.7 數(shù)據(jù)分析方法采用R軟件(Version：4.1.2)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)挖掘。描述性統(tǒng)計(jì)包括方劑頻次、中藥頻次、劑量等，數(shù)據(jù)挖掘采用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 常用方劑頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在全部125個病案的處方中，使用頻次≥4次的方劑有11首，見表1。

表1 方劑使用情況統(tǒng)計(jì)(頻次≥4次)

2.2 藥物類別與頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，所有病案處方中共包含123味中藥，其中使用頻次≥17次的高頻中藥有24味，共使用1 284次，占比達(dá)81.63%；高頻藥物中，補(bǔ)虛藥占全部藥物的31.21%，理氣藥占比為35.28%，通便藥占比為15.19%；使用頻次排名前10位的藥物依次為：白術(shù)、烏藥、焦檳榔、枳殼、瓜蔞、黃芪、肉蓯蓉、當(dāng)歸、玄參、白芍、火麻仁，有8味中藥屬于功效排名位于前列的補(bǔ)虛藥、理氣藥，見表2。

表2 高頻藥物類別及分布情況(頻次≥17次) (次)

2.3 高頻藥物劑量對高頻藥物的使用劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[7]，對部分結(jié)果進(jìn)行展示，見圖1。白術(shù)、黃芪等健脾益氣藥的平均使用劑量最大，多為40～60 g，瓜蔞、烏藥、枳殼等行氣導(dǎo)滯藥的平均使用劑量較小，多為10～30 g，苦杏仁、紫蘇葉等開宣肺氣藥的平均使用劑量最小，多為4～10 g。

圖1 部分高頻藥物劑量展示圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在Rstudio中運(yùn)用Apriori算法，對高頻中藥(頻次≥17次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。以支持度為橫坐標(biāo)，選定其最小值為0.3，以置信度為縱坐標(biāo)，最小值設(shè)為0.8，以點(diǎn)的顏色深淺區(qū)分提升度的大小，最小值為1(提升度>1即代表二者有相關(guān)性，圓點(diǎn)的顏色越深，表示關(guān)聯(lián)性越強(qiáng))，對處方中的藥物繪制散點(diǎn)圖，見圖2。可見有413對符合要求的藥物組合。繪制藥對組合矩陣圖，可看出lift值較高的組合以補(bǔ)虛藥、理氣藥為主，詳見圖3。

圖2 基于Apriori算法，支持度>0.3的藥物的置信度與lift值

圖3 基于Apriori算法，支持度>0.3、置信度>0.8的lift值較高的相關(guān)組合

在支持度為0.5，置信度為0.8的條件下，共挖掘出55對核心藥物組合，對二階、三階、四階規(guī)則下的藥物組合進(jìn)行展示，當(dāng)關(guān)聯(lián)規(guī)則>20條時，只取前20條結(jié)果[8]。最終得到二階規(guī)則14組，按置信度降序排列；三階規(guī)則20組，四階規(guī)則10組，二者均按支持度降序排列，詳見表3、表4、表5。(例如，“枳殼-白術(shù)，置信度為0.704，支持度為0.957”，表示枳殼與白術(shù)同時出現(xiàn)的概率為95.7%，枳殼出現(xiàn)時白術(shù)出現(xiàn)的概率為70.4%。焦檳榔，烏藥，枳殼-白術(shù)，支持度為0.608，置信度為1，表示4味藥同時出現(xiàn)的概率為60.8%，前3味藥出現(xiàn)時，第4味藥一定會出現(xiàn)。)

表3 基于Apriori算法支持度>0.5、置信度>0.8的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 基于Apriori算法支持度>0.5、置信度>0.8的三階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 基于Apriori算法支持度>0.5、置信度>0.8的四階關(guān)聯(lián)規(guī)則

R語言可通過網(wǎng)狀圖將數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果直觀地展示出來，如圖4、圖5所示，當(dāng)支持度逐漸增加時，藥物數(shù)量逐漸減少，進(jìn)而顯示出核心藥物的組合。當(dāng)支持度>0.7時，可看出核心藥物組合為白術(shù)、枳殼、焦檳榔、烏藥。

圖4 基于Apriori算法，支持度>0.5的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則整體構(gòu)圖分析

圖5 基于Apriori算法，支持度>0.7的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則整體構(gòu)圖分析

2.5 聚類分析運(yùn)用K-means算法對使用頻次≥17次的24味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，結(jié)果見圖6。聚類一方為麻黃、苦杏仁、桔梗、紫蘇葉、升麻、決明子、大黃、枳實(shí)、厚樸、炒萊菔子；聚類二方為地黃、玄參、麥冬、火麻仁；聚類三方為枳殼、白術(shù)、焦檳榔、黃芪、烏藥、瓜蔞；聚類四方為當(dāng)歸、白芍、川牛膝、肉蓯蓉。

圖6 K-means聚類結(jié)果

運(yùn)用silhouette函數(shù)根據(jù)聚類的結(jié)果繪制輪廓圖，檢查聚類結(jié)果是否合理，見圖7，未見負(fù)值，聚類合理。

圖7 運(yùn)用silhouette函數(shù)繪制輪廓圖

3 討論

功能性便秘，以排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感為主要癥狀[2]，為現(xiàn)代西醫(yī)病名，中醫(yī)將其歸為“便秘”“后不利”“大便難”“脾約”“秘結(jié)”等范疇。

3.1 以補(bǔ)立論，寓通于補(bǔ)本文將病案中治療功能性便秘的高頻藥物分為三大類：補(bǔ)虛藥(健脾益氣藥、滋陰養(yǎng)血藥)、理氣藥(行氣導(dǎo)滯藥、開宣肺氣藥)、通便藥(潤燥通便藥、瀉下通便藥)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，補(bǔ)虛藥與理氣藥占全部藥物的比重最高，均超過1/3，通便藥占比最少，僅占1/6左右。陳明教授認(rèn)為，功能性便秘具有病程較長、病癥易反復(fù)、病因多虛實(shí)夾雜、患者年齡偏大的臨床特點(diǎn)，故臨證時應(yīng)辨明不同病程中的虛實(shí)，靈活地將補(bǔ)虛藥與理氣藥作為主力配伍使用，尤宜注重補(bǔ)虛這一關(guān)鍵點(diǎn)，以達(dá)到便通而不傷正氣之功。若燥屎已成，當(dāng)用則用是通便藥的正途，切不可貪一時瀉下之快，而頻頻用大黃等瀉下通便藥，只會造成通而復(fù)結(jié)，屢通屢結(jié)，徒傷正氣之結(jié)局。

3.1.1 健脾益氣，行氣導(dǎo)滯據(jù)臨床觀察可知，部分功能性便秘患者以排便費(fèi)力、便質(zhì)不干為主要癥狀，其病機(jī)主要為脾氣虛弱，無力推動大便下行。大便滯于腸內(nèi)，又易使無形之氣與有形之便交織，加重氣虛之證，便更不得下。故陳明教授臨證多將健脾益氣藥與行氣導(dǎo)滯藥相使而用，補(bǔ)上以通下，高頻藥物的功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示二者合計(jì)占比高達(dá)36.43%。位居方劑使用頻次第1位的枳術(shù)丸正是此思路的體現(xiàn)。枳術(shù)丸原載于《脾胃論》，白術(shù)二兩為君，枳實(shí)一兩為臣。因枳殼與枳實(shí)性味歸經(jīng)相同，但枳實(shí)行氣破氣之力較大，恐傷正氣，故陳明教授常用行氣之力較為溫和的枳殼，遇氣滯重者則易枳殼為枳實(shí)，所謂“有故無殞，亦無殞也”。當(dāng)支持度>0.7、置信度>0.8時，關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)狀圖可見，枳殼、白術(shù)、焦檳榔、烏藥為核心藥物組合，亦驗(yàn)證了枳殼與白術(shù)極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。

當(dāng)支持度>0.5時，可擴(kuò)展出更多符合臨床應(yīng)用的藥物組合。據(jù)二階、三階、四階的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，枳殼、白術(shù)、黃芪、烏藥、焦檳榔、瓜蔞6味藥，不論何種組合，皆呈現(xiàn)出具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，且都可從醫(yī)理做出合理解釋。如黃芪-白術(shù)，此組合均為補(bǔ)氣藥，共用可增強(qiáng)健脾益氣之功，中氣足則排便有力；黃芪、白術(shù)-焦檳榔，此組合為補(bǔ)氣藥配伍理氣藥，既補(bǔ)益中氣，使其推動有力，又專下腸胃之積，通補(bǔ)結(jié)合；白術(shù)、黃芪、焦檳榔-烏藥，此組合甘溫能補(bǔ)，辛溫能散，烏藥既可助焦檳榔疏散凝滯，又可溫腎散寒，使其溫中有通，二便得利。聚類結(jié)果顯示，聚類三方即由枳殼、白術(shù)、黃芪、烏藥、焦檳榔、瓜蔞組成。陳明教授將其命名為加味枳術(shù)丸，白術(shù)、黃芪專于補(bǔ)益脾氣，枳殼、烏藥、焦檳榔、瓜蔞專于行氣導(dǎo)滯，兩類藥相使而用，可達(dá)便通而不傷正氣之功，是補(bǔ)益脾氣，兼以行氣導(dǎo)滯思路的最佳體現(xiàn)。

辨證精準(zhǔn)，配伍已明的前提下，藥物的劑量亦是處方是否能起效的關(guān)鍵[9]。劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，白術(shù)、黃芪作為補(bǔ)氣藥，平均用量較大，分別為58 g、48 g。瓜蔞、烏藥、枳殼、焦檳榔作為理氣藥，平均用量較小，分別為29 g、27 g、14 g、12 g?？梢娧a(bǔ)氣藥的用量多倍于理氣藥，再次驗(yàn)證部分功能性便秘以氣虛為本，氣滯為輔的病機(jī)。陳明教授用大劑量的補(bǔ)氣藥配伍小劑量的理氣導(dǎo)滯藥，佐以小劑量的潤燥滑腸藥，寓通于補(bǔ)，亦證明依照特定劑量配伍的聚類三方才能發(fā)揮其功效。此外，臨床與實(shí)驗(yàn)研究表明，大量白術(shù)可促進(jìn)腸道蠕動，且白術(shù)配伍枳實(shí)等理氣藥通便效果尤佳[10-12]，為本研究結(jié)論提供支持。

3.1.2 滋陰養(yǎng)血，潤燥通便臨證可見，部分功能性便秘以便質(zhì)干而難下為特點(diǎn)，其病機(jī)多責(zé)之于腸燥津虧，亦夾雜肝腎之陰不足及脾陰不足。從這一類病機(jī)切入，陳明教授常將滋陰養(yǎng)血藥與潤腸通便藥配伍使用，滋陰以潤腸，高頻藥物的功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示二者合計(jì)占比高達(dá)33.06%。聚類四方：當(dāng)歸、白芍、川牛膝、肉蓯蓉，由濟(jì)川煎化裁而成，此方可滋肝腎之陰，又可溫補(bǔ)腎陽，從源頭增津液與氣力，使大便濡潤易下。其中，白芍位于藥物頻次統(tǒng)計(jì)第10位，亦可滋養(yǎng)脾陰。脾陰本質(zhì)為營，《素問·宣明五氣》云：“脾藏營。”白芍?jǐn)繝I陰而益營氣，實(shí)為補(bǔ)脾陰之要藥[13]。麻子仁丸即是用白芍功專補(bǔ)養(yǎng)脾陰，再與小承氣、火麻仁、杏仁相合，共奏瀉胃熱、養(yǎng)脾陰、潤腸燥之功，標(biāo)本同治[14]。聚類二方：地黃、玄參、麥冬、火麻仁，由增液湯加火麻仁組成，可直接增加腸腑津液以通便。故臨床若見大便費(fèi)力難下且質(zhì)干，可將聚類二方和四方加減化裁使用，即在滋肝腎之陰或滋脾陰的基礎(chǔ)上合用潤腸通便藥，亦可與聚類三方相合，氣陰皆補(bǔ)，更易奏效。此外，臨床與實(shí)踐研究表明，以增液湯或濟(jì)川煎為底方治療津枯腸燥型的老年功能性便秘效果肯定[15-16]。

3.2 重視宣通，提壺揭蓋中西醫(yī)對功能性便秘的病位認(rèn)知較為一致，均認(rèn)為病位在腸道，西醫(yī)多采用直接作用于腸道的療法[2]，但中醫(yī)認(rèn)為肺與大腸相表里，臟腑相通，可上宣肺氣以通便，即所謂“提壺揭蓋”之法，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀的思維模式。臨床上，陳明教授將宣肺藥加入行氣導(dǎo)滯藥與通便藥中，宣上從而通下。如聚類一方：麻黃、苦杏仁、桔梗、紫蘇葉、升麻、炒萊菔子、枳實(shí)、厚樸、大黃、決明子，前5味均歸肺經(jīng)，用量較小，多為4～10 g，取其清輕宣降肺氣之功；后5味多歸脾胃、大腸經(jīng)，直接作用于病位，行氣導(dǎo)滯以通便，用量多為8～15 g。

聚類一方中麻黃、杏仁為宣降肺氣的經(jīng)典組合，源于《傷寒論》中的麻黃湯，后世《太平惠民和劑局方》將其化裁為三拗湯，去桂枝，只取麻黃、杏仁、甘草三味，使其更專注于宣降肺氣。大黃、厚樸、枳實(shí)三味藥則因病機(jī)的不同被賦予不同的劑量，若燥屎初結(jié)腸胃，則應(yīng)瀉熱通腑，行氣導(dǎo)滯，用小承氣湯，以大黃為君且用量較大；若氣滯較重，腹?jié)M疼痛，則應(yīng)著重行氣通腑，運(yùn)用厚樸三物湯，厚樸為君且用量較大。方劑統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見，陳明教授多用厚樸三物湯以理氣消滯，少用小承氣湯以瀉下通結(jié)，暗合通便藥使用較少之結(jié)論。臨證若見大便費(fèi)力難解且質(zhì)干，可用此聚類一方加減；若大便排出困難，但質(zhì)不干或黏滯不爽者，則可臨證化裁麻黃湯合聚類四方的加味枳術(shù)丸[17]。

3.3 選藥精當(dāng)，一藥多用功能性便秘病位在腸，但其病機(jī)復(fù)雜，多非一臟一腑之病，臨床用藥若能在抓主癥的基礎(chǔ)上，選取一藥多功的藥物，既能提高用藥的準(zhǔn)確性，增強(qiáng)療效，又可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)頻次結(jié)果分析可見，烏藥、瓜蔞居于前5位，陳明教授臨證喜用二者，主要因其一藥多功，可治主癥，可緩兼證。其中烏藥味辛而溫，溫則能補(bǔ)，辛則能散，一可溫補(bǔ)腎陽，命門火旺則大便蠕動加快，同時加強(qiáng)腎陽蒸化之力，使津液分布有度，減小便之頻，增大便之液；二可疏通氣機(jī)，行氣散結(jié)，理胃腸之氣滯。瓜蔞可滑腸以通便，亦可清肺胃之熱而化痰，利氣散結(jié)以通胸膈痹塞。

綜上，陳明教授認(rèn)為補(bǔ)虛藥與理氣藥應(yīng)作為治療功能性便秘的主力，以補(bǔ)立論，寓通于補(bǔ)，其中健脾益氣藥多與行氣導(dǎo)滯藥相使而用，前者劑量偏大，后者劑量偏?。蛔剃庮愃幬锍凉櫮c通便藥外，應(yīng)注重使用滋補(bǔ)臟腑之陰的藥物，如入肝腎之陰、脾陰的藥物。因肺與大腸相表里，故從整體論治，運(yùn)用提壺揭蓋法宣上通下亦是常法。同時，選藥時考慮一藥多用，亦是治療中的點(diǎn)睛之筆。本研究的不足之處在于，納入的樣本量有限，研究結(jié)論需要更大的樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。另外，未能將癥狀與藥物進(jìn)行直接關(guān)聯(lián)分析，故后續(xù)需進(jìn)行更深層次的數(shù)據(jù)挖掘，以期更好地為臨床治療功能性便秘提供參考。