秦 艷，葉巖榮 ，沈 赟，陳 喆，盛慧潔，李曉宇，呂遷洲（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032）

利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗菌藥物，臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療多藥耐藥的革蘭氏陽性菌感染[1]。該藥與其他抗菌藥物不易發(fā)生交叉耐藥或不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[2]，靜脈或口服生物利用度均較高。利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染方面，療效與萬古霉素相似，且無糖肽類藥物的腎毒性[3]。該藥的主要不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性，且利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的發(fā)生會引起患者體內(nèi)電解質(zhì)失衡，嚴(yán)重者可導(dǎo)致治療中斷，加重感染風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及患者生命[4―6]。但目前關(guān)于利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的危險(xiǎn)因素研究較少，且無法預(yù)測不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。列線圖是一種圖形描述，可呈現(xiàn)回歸模型并簡化風(fēng)險(xiǎn)評估，反映每例患者發(fā)生不良事件的概率，以識別藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。為此，本研究分析了影響利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立列線圖模型，以期為臨床制定利奈唑胺合理給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）微生物檢測結(jié)果為革蘭氏陽性菌感染或需經(jīng)驗(yàn)性治療的患者；（2）接受利奈唑胺注射液或片劑治療；（3）用藥時(shí)間≥3 d。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前血清鈉水平≤134 mmol/L者；（2）治療前缺少基線血清鈉數(shù)據(jù)者；（3）血清鈉水平監(jiān)測點(diǎn)少于3個(gè)者；（4）其他數(shù)據(jù)缺失者。

1.2 資料來源

回顧性收集2019年4月－2021年5月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（以下簡稱“我院”）電子病例系統(tǒng)中住院使用利奈唑胺治療的142例患者資料，主要包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、合并疾病和聯(lián)合用藥等情況。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理號：B2021-304R。

1.3 用藥方案

所有患者的初始治療方案均為服用利奈唑胺600 mg，q12 h，用藥天數(shù)為（16.2±9.3）d。

1.4 不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)

治療后患者血清鈉水平≤134 mmol/L被定義為低鈉血癥[8]，作為低鈉血癥組，其余患者為非低鈉血癥組。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》對不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)，包括“肯定”“很可能”“可能”“可能無關(guān)”“待評價(jià)”“無法評價(jià)”6級判斷標(biāo)準(zhǔn)，前3級被視為發(fā)生了不良反應(yīng)[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行連續(xù)變量間的相關(guān)性研究；采用單因素分析進(jìn)行低鈉血癥組與非低鈉血癥組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、聯(lián)合用藥等情況研究；采用多因素Logistic回歸分析進(jìn)行影響利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素研究。采用R4.2.1軟件包繪制列線圖，采用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)；采用pROC程序包繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評估列線圖模型的區(qū)分度，采用rms程序包繪制校準(zhǔn)曲線以評估其校準(zhǔn)度；采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價(jià)預(yù)測準(zhǔn)確度。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征分析

142例患者中，男性100例（70.4%）、女性42例（29.6%）；平均年齡（54.7±15.8）歲；平均體質(zhì)量（62.8±12.4） kg。有30例患者發(fā)生低鈉血癥（低鈉血癥組），112例患者未發(fā)生低鈉血癥（非低鈉血癥組），不良反應(yīng)發(fā)生率為21.1%。根據(jù)不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果，9例患者關(guān)聯(lián)性為“很可能”，21例為“可能”。

2.2 感染部位及用藥原因

142例患者使用利奈唑胺治療的主要原因?yàn)榉尾扛腥荆?3例）、腹腔感染（40例）、血流感染（14例）及其他部位感染（48例）。實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染13例，表皮葡萄球菌感染3例，糞腸球菌感染9例，耐氨芐西林屎腸球菌感染19例。109例患者經(jīng)其他抗菌藥物治療無效，或高度懷疑為革蘭氏陽性菌感染需經(jīng)驗(yàn)治療。

2.3 利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ala‐nine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、聯(lián)合使用螺內(nèi)酯在低鈉血癥組與非低鈉血癥組患者間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥單因素分析結(jié)果

2.4 利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥多因素Logistic回歸分析結(jié)果

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，ALT和AST存在顯著的線性相關(guān)（P＜0.001），因此選擇其中一個(gè)指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析中即可。最終，本研究以是否發(fā)生低鈉血癥為因變量，以利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、總膽紅素、ALT及聯(lián)合使用螺內(nèi)酯為自變量，使用前向納入法把以上自變量納入多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉和總膽紅素是發(fā)生低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 利奈唑胺致低鈉血癥的列線圖模型建立

在多因素Logistic回歸分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，構(gòu)建利奈唑胺致低鈉血癥的列線圖模型（圖1）。ROC曲線結(jié)果顯示，ROC 曲線下面積（95%CI）為 0.874（0.794，0.955），靈敏度和特異度分別為88.4%和76.7%，提示列線圖模型具有較好的區(qū)分能力（圖2），利奈唑胺谷濃度的臨界值為7.1 mg/L。采用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法結(jié)果顯示，一致性指數(shù)為0.859，繪制校準(zhǔn)曲線，校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差為0.017，提示列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度（圖3）。同時(shí)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值與實(shí)測值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.941，P＝0.064），提示該模型預(yù)測與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的一致性，說明模型具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度。

圖1 利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

圖2 列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

2.6 患者的轉(zhuǎn)歸情況

30例發(fā)生低鈉血癥的患者中，17例患者在停止或減量使用利奈唑胺后血清鈉水平恢復(fù)至正常范圍，7例患者僅通過補(bǔ)充氯化鈉糾正低鈉血癥恢復(fù)至正常范圍，4例患者在停藥或減量使用利奈唑胺并補(bǔ)充氯化鈉后血清鈉水平恢復(fù)至正常范圍，另有2例患者的血清鈉水平未恢復(fù)即自動出院。

3 討論

3.1 低鈉血癥的發(fā)生率及發(fā)生機(jī)制

國內(nèi)外研究表明，利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的發(fā)生率為17.5%～23.6%[10―11]，與本研究結(jié)果21.2%相似，但均高于利奈唑胺藥品說明書中提及的臨床Ⅲ期試驗(yàn)的發(fā)生率（7%），原因可能是本研究納入患者的感染程度多為重癥感染。

有研究認(rèn)為，利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的發(fā)生主要是由于用藥后發(fā)生抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征而引起的[12―13]，原因可能是內(nèi)源性抗利尿激素在某些藥物作用下釋放增多或作用增強(qiáng)[14]。另有研究報(bào)道，患者在接受利奈唑胺治療后第8天發(fā)生低鈉血癥，但由于尿量充足且體質(zhì)量減輕，排除抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征，并根據(jù)鈉攝入量和腎臟排出量，診斷為腎性鹽耗綜合征，停藥補(bǔ)鈉后恢復(fù)至正常范圍[15]。因此，利奈唑胺致低鈉血癥的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3.2 低鈉血癥的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、聯(lián)合使用螺內(nèi)酯是利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的影響因素。進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistics回歸分析，結(jié)果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、總膽紅素是利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究對利奈唑胺進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)患者的利奈唑胺谷濃度在0.05～46.89 mg/L之間，表明患者體內(nèi)利奈唑胺的個(gè)體差異較大。Nishi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺的體內(nèi)暴露量和低鈉血癥的發(fā)生密切相關(guān)，0～12 h藥時(shí)曲線下面積與血清鈉離子水平呈一定的線性相關(guān)，低鈉血癥組與非低鈉血癥組患者的0～12 h藥時(shí)曲線下面積存在顯著性差異，表明利奈唑胺的體內(nèi)暴露量是利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的重要影響因素。本研究通過多因素Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺谷濃度是導(dǎo)致低鈉血癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且通過ROC曲線分析利奈唑胺谷濃度的臨界值為7.1 mg/L，即當(dāng)利奈唑胺谷濃度高于臨界值時(shí)，患者發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，提示臨床應(yīng)加強(qiáng)血清鈉水平監(jiān)測，必要時(shí)調(diào)整給藥方案。

本研究結(jié)果顯示，基線血清鈉是影響利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低鈉血癥是以血清鈉水平的絕對值來評估的，而非鈉離子變化的比例，對于基線血清鈉水平低的患者在使用利奈唑胺期間易發(fā)生低鈉血癥。有研究顯示，低鈉血癥患者的基線鈉水平顯著低于未發(fā)生低鈉血癥患者[11]，與本研究結(jié)果一致。因此，在利奈唑胺開始使用前，應(yīng)監(jiān)測患者的血清鈉水平，對于不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，治療期間應(yīng)給予密切關(guān)注。

本研究結(jié)果還顯示，總膽紅素是影響利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？偰懠t素是肝功能的重要指標(biāo)之一，約35%的利奈唑胺經(jīng)腎臟代謝，其余以非腎途徑代謝[16―17]。肝功能狀態(tài)會影響利奈唑胺的體內(nèi)消除，且利奈唑胺的群體藥動學(xué)研究也證實(shí)，肝功能狀態(tài)會顯著影響利奈唑胺的清除率，肝功能不全患者的利奈唑胺血藥濃度顯著高于健康人群[18―20]。Tanaka等[10]研究顯示，白蛋白是利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而白蛋白是肝功能的重要指標(biāo)之一[21]，表明白蛋白水平可在一定程度上反映患者的肝功能狀態(tài)。因此，在臨床實(shí)踐中，對于肝功能不全患者，尤其是總膽紅素升高的患者，在用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測白蛋白水平。

3.3 列線圖模型對利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效果

本研究以利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉及總膽紅素）為變量，建立了預(yù)測利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。使用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法對該列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，該模型預(yù)測利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的預(yù)測值和實(shí)測值基本一致；通過ROC曲線得到該列線圖模型的曲線下面積為0.874，表明該列線圖模型具有較好的區(qū)分能力，有助于臨床篩查出利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥不良反應(yīng)發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

綜上所述，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉和總膽紅素是利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在此基礎(chǔ)上建立的列線圖模型對于利奈唑胺相關(guān)低鈉血癥的發(fā)生具有較好的預(yù)測價(jià)值。由于本研究為單中心研究，樣本量較小，故后續(xù)尚需擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證模型的預(yù)測準(zhǔn)確率。