劉強(qiáng) ，盧夢情 ，胡洪果 ，陳亮江 ，姚文兵 （.中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院/國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管創(chuàng)新與評價重點(diǎn)實驗室，南京 98；.深圳市衛(wèi)生健康發(fā)展研究和數(shù)據(jù)管理中心，廣東 深圳 58000；.重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，重慶 40）

惡性腫瘤是目前威脅人類健康的重要疾病之一。2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)癌癥1 929萬例，其中中國457萬例，占全球病例的23.7%；全球癌癥死亡996萬例，其中中國300萬例，占全球病例的30.1%；中國癌癥新發(fā)及死亡病例數(shù)均位居全球首位[1]。癌癥的傳統(tǒng)治療手段包括手術(shù)治療、放療、化療及靶向治療，這些治療手段均存在整體療效不理想、患者的長期生存率低等局限性[2]。腫瘤免疫療法是一種通過激活人體自身免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而識別并清除腫瘤細(xì)胞的治療方法。該療法能使患者獲得動態(tài)的、持續(xù)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，甚至實現(xiàn)臨床治愈[2]。研究顯示，幾乎所有的癌癥患者都會產(chǎn)生腫瘤新生抗原，這些抗原不僅具有腫瘤特異性，亦具有個體差異性[3]，這為精準(zhǔn)治療惡性腫瘤帶來了新的希望。

藥物臨床試驗主要用于發(fā)現(xiàn)或驗證試驗藥物的作用和不良反應(yīng)，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性[4]。對藥物臨床試驗全過程進(jìn)行監(jiān)管有利于確保產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性。腫瘤新生抗原疫苗具有類型多樣化、精準(zhǔn)化與個體化的特性，加之其作用機(jī)制與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有明顯區(qū)別，這給其臨床試驗監(jiān)管帶來了挑戰(zhàn)。腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的監(jiān)管科學(xué)建設(shè)是一項涉及政策法規(guī)、科學(xué)倫理、監(jiān)管方法和技術(shù)評價等多方面的系統(tǒng)工程，然而我國在腫瘤新生抗原疫苗監(jiān)管政策上尚處于探索期，其理論研究及實踐相對較少。目前，尚無研究從全局角度分析我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的監(jiān)管現(xiàn)狀，討論其中存在的問題。為此，本文以我國現(xiàn)行法律法規(guī)框架為基準(zhǔn)，結(jié)合實際案例，系統(tǒng)、全面地分析腫瘤新生抗原疫苗的監(jiān)管屬性、臨床試驗監(jiān)管模式及存在的問題，旨在為我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監(jiān)管體系的構(gòu)建提供參考。

1 相關(guān)概念及監(jiān)管屬性

1.1 相關(guān)概念

1.1.1 腫瘤新生抗原 腫瘤新生抗原是指在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的異常蛋白經(jīng)過酶解后形成的免疫原性多肽，具有患者差異性[2]。

1.1.2 腫瘤新生抗原疫苗 腫瘤新生抗原疫苗是以新生抗原作為媒介，激活患者特異性免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮腫瘤殺傷作用的“藥物”。由于不同患者的新生抗原存在差異性，腫瘤新生抗原疫苗屬于定制型的“一人一藥”。腫瘤新生抗原疫苗有多種形式，主要有樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗、多肽/蛋白疫苗[5]。腫瘤新生抗原疫苗的研究流程包括：收集患者腫瘤組織樣本并進(jìn)行相應(yīng)的基因測序；根據(jù)基因測序結(jié)果，結(jié)合生物信息學(xué)手段篩選出腫瘤新生抗原；根據(jù)篩選出的腫瘤新生抗原，生產(chǎn)相應(yīng)的腫瘤新生抗原疫苗；對相應(yīng)的患者給予腫瘤新生抗原疫苗治療。腫瘤新生抗原疫苗研究流程見圖1。

圖1 腫瘤新生抗原疫苗研究流程

1.2 相關(guān)監(jiān)管屬性界定

1.2.1 監(jiān)管屬性 醫(yī)療技術(shù)是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員以診斷和治療疾病為目的，對疾病做出判斷，幫助患者恢復(fù)健康而采取的醫(yī)學(xué)專業(yè)手段和措施。藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。基于“1.1.2”項下對腫瘤新生抗原疫苗概念的描述及上述定義可知，腫瘤新生抗原疫苗具有醫(yī)療技術(shù)與藥品的雙重屬性。由于藥品的監(jiān)管類別多樣，下文展開詳細(xì)論述。

1.2.2 藥品監(jiān)管類別 細(xì)胞治療是指應(yīng)用人的自體、同種異體細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸人體的治療方法。這種細(xì)胞的制備包括細(xì)胞在體外的擴(kuò)增、篩選及給予藥物或其他能改變細(xì)胞生物學(xué)行為的處理，經(jīng)過相關(guān)檢驗合格的細(xì)胞可用于疾病治療[6]。DC疫苗是在體外加載新生抗原的細(xì)胞制品。由此可知，腫瘤新生抗原DC疫苗屬于治療用生物制劑中的免疫治療產(chǎn)品。

基因治療是指以改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)治療，按基因?qū)氲男问椒譃轶w外基因?qū)爰绑w內(nèi)基因?qū)雰煞N形式。后者是將基因通過適當(dāng)?shù)膶?dǎo)入系統(tǒng)直接導(dǎo)入人體，其制品形式是基因工程技術(shù)改造的病毒或者是重組DNA、RNA等遺傳物質(zhì)及其復(fù)（混）合物[6]。因此，腫瘤新生抗原疫苗中的核酸疫苗和病毒載體疫苗屬于基因治療中的體內(nèi)基因?qū)耄瑸橹委熡蒙镏苿?/p>

多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預(yù)測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學(xué)合成技術(shù)制備的多肽分子。因此，盡管多肽疫苗具備化學(xué)藥“往往通過化學(xué)合成技術(shù)生成，分子結(jié)構(gòu)相對較小”的性質(zhì)，但其又具備免疫原性、生物活性的生物制品屬性，產(chǎn)業(yè)界對其監(jiān)管屬性鑒別不明晰。這使得多肽疫苗在新藥研究申請（investigational new drug，IND）時無法明確申請類別是生物制品還是化學(xué)藥品；與此同時，不明確的監(jiān)管屬性加大了腫瘤新生抗原多肽疫苗在臨床試驗實施過程中的監(jiān)管難度，其很難按照生物制品或化學(xué)藥的法規(guī)進(jìn)行質(zhì)量控制。

2 我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的監(jiān)管模式及實際案例

基于以上腫瘤新生抗原疫苗的監(jiān)管屬性分析，臨床試驗有兩種監(jiān)管模式：一是按照藥品進(jìn)行臨床試驗監(jiān)管，又稱為制藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗（industry-sponsored trial，IST）。IST是以藥品注冊為目的，由制藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗。制藥企業(yè)向國家藥品監(jiān)督管理局（Na‐tional Medical Products Administration，NMPA）申請，獲得批準(zhǔn)后，再委托NMPA與國家衛(wèi)生健康委共同認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展試驗。二是按照第三類醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，其屬于研究者發(fā)起的臨床試驗（investigator-initiated clini‐cal trial，IIT）。IIT是指醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的，以個體或群體為研究對象，研究疾病的診斷、治療、康復(fù)、預(yù)后、病因、預(yù)防及健康維護(hù)等活動[7]。相較于IST需獲得NMPA的嚴(yán)格審批標(biāo)準(zhǔn)，IIT僅需在省級衛(wèi)生健康委備案并通過醫(yī)院倫理委員會審批，審批程序相對簡易。這使得研究者可以通過IIT對新技術(shù)或新產(chǎn)品進(jìn)行初步臨床驗證，而當(dāng)研究結(jié)果較佳且擁有大量臨床數(shù)據(jù)支撐時，再按照藥品向NMPA申報臨床試驗，從而助推前沿新技術(shù)或新產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，推廣臨床應(yīng)用。因此，本研究將分別概述IST、IIT的監(jiān)管政策，并列舉對應(yīng)的具有代表性的腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗實際案例進(jìn)行說明。

2.1 腫瘤新生抗原疫苗的IST監(jiān)管模式及實際案例

IST是在研新藥通過IND申請之后，由制藥企業(yè)發(fā)起以注冊為目的的臨床研究。2022年10月，國家藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）起草了《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，為腫瘤治療性疫苗的研發(fā)和注冊申報的申辦者提供關(guān)于早期探索性臨床試驗及確證性臨床試驗的研究參考。此外，申請人與CDE的溝通交流會在IST過程中具有重要意義[8]。溝通交流會分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3種會議類型，申請人可在臨床研發(fā)不同階段就關(guān)鍵技術(shù)問題提出溝通交流申請，每類會議針對不同情況開展，例如臨床前研究與臨床試驗實際劑量和給藥程序的相關(guān)性缺少普遍適用的估算標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ類會議主要探討：（1）藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題；（2）突破性治療藥物研發(fā)過程中遇到的重大技術(shù)問題；（3）其他規(guī)定情形。Ⅱ類會議主要包括：（1）新藥臨床試驗申請前會議；（2）藥物Ⅱ期臨床試驗結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議；（3）新藥上市許可申請前會議；（4）風(fēng)險評估和控制會議。Ⅲ類會議主要探討除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他情形。

目前我國僅有一項腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗向NMPA申報，為武漢華大吉諾因生物科技有限公司（以下簡稱“華大吉諾因”）的靶向新生抗原自體免疫T細(xì)胞注射液（以下簡稱“Neo-T注射液”）。該產(chǎn)品的IND申請于2019年9月獲得NMPA正式受理，2020年1月獲得了NMPA的臨床試驗?zāi)驹S可，成為國內(nèi)首個被批準(zhǔn)開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細(xì)胞治療藥物。2021年12月，該注射液的Ⅰa期臨床試驗在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院正式啟動[9]?！癗eo-T注射液”屬于細(xì)胞治療藥物，而我國經(jīng)過歷年的探索，在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域已形成較為成熟的監(jiān)管體系。例如2021年，復(fù)星凱特生物科技有限公司CAR-T細(xì)胞阿基侖賽注射液作為藥品已正式獲批，這為細(xì)胞類型的腫瘤新生抗原疫苗奠定了良好的監(jiān)管基礎(chǔ)。據(jù)了解，“Neo-T注射液”的IND獲批得益于華大吉諾因早期通過與中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院聯(lián)合開展IIT試驗（試驗號NCT02959905），積累了大量的臨床經(jīng)驗和試驗數(shù)據(jù)。

在IST監(jiān)管方面，“一人一藥”的腫瘤新生抗原疫苗雖然精準(zhǔn)，但是NMPA既往的審評都是基于某一種藥物在特定適應(yīng)證人群中使用，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)要求開展審評。針對“一人一藥”的個性化治療藥物，尚未形成切實可行的審評思路和審批標(biāo)準(zhǔn)，審批難度大，存在諸多難點(diǎn)[10]。由于體細(xì)胞突變的發(fā)生具有位點(diǎn)隨機(jī)性，每位患者的抗原存在差異，這意味著腫瘤新生抗原疫苗屬于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)范疇。腫瘤新生抗原疫苗具有一個患者一個治療方案的特點(diǎn)，此種治療是否需要按照開發(fā)新藥的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全套的臨床前研究和臨床試驗，以及如何保障單個患者的安全性和有效性尚無規(guī)范統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此監(jiān)管部門需要不斷思考以腫瘤新生抗原疫苗為代表的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代如何轉(zhuǎn)變藥物監(jiān)管技術(shù)。

2.2 腫瘤新生抗原疫苗的IIT監(jiān)管模式及實際案例

IIT作為非注冊類臨床試驗，其臨床數(shù)據(jù)無法直接用于新藥臨床試驗申請，但可為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)，目前已成為臨床研究中非常重要的一種形式[11]。如《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則》和《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》均指出高質(zhì)量的IIT結(jié)果也可用于藥品注冊審評或支持已上市抗腫瘤藥物增加腫瘤領(lǐng)域新適應(yīng)證[12―13]。此外，NMPA也在探討IIT數(shù)據(jù)用于支持細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品注冊審評的條件[14]。因此，高質(zhì)量的IIT對于新技術(shù)或新產(chǎn)品的臨床推廣有極大促進(jìn)作用。

截至2021年底，我國腫瘤新生抗原疫苗共有11項臨床研究在中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org.cn/）登記，除去華大吉諾因登記的Neo-T注射液臨床試驗外，其余均是以IIT形式開展的非注冊臨床研究。

對于新技術(shù)的IIT，申辦者需要通過省級衛(wèi)生健康委備案審批；其他大部分IIT的立項批準(zhǔn)、倫理審核、監(jiān)督管理等則由各執(zhí)行臨床試驗的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行審批執(zhí)行[15]。目前我國IIT的具體管理尚缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)參照我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議頒布的指導(dǎo)原則中GCP要求及國內(nèi)外臨床研究規(guī)范和要求，并結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)具體情況，規(guī)范實施IIT。IIT倫理審查目前主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)IIT倫理審查部門和管理部門承擔(dān)，其中倫理審查主要參照2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》；醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理可參考2014年《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》和2020年《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（征求意見稿）》開展相關(guān)工作。

為支持和鼓勵醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床研究，部分地區(qū)頒布了適合臨床研究的管理方案。如2019年上海市發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)本市醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的實施方案》，同年北京市頒布《北京市加強(qiáng)研究型病房建設(shè)的意見》，2022年江蘇省公布《關(guān)于加強(qiáng)全省醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究工作的指導(dǎo)意見》。此外，國內(nèi)一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)設(shè)立了專門的臨床研究管理機(jī)構(gòu)，并制定了相應(yīng)的內(nèi)部規(guī)范，如中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院制定了《研究者發(fā)起的臨床試驗運(yùn)行管理制度和流程》，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院制定了《研究者發(fā)起的臨床研究暫行管理辦法》。上述管理標(biāo)準(zhǔn)都建立在GCP標(biāo)準(zhǔn)之上，包括申請流程、數(shù)據(jù)管理、是否接受制藥公司的資金支持等，確?？蒲泄ぷ鞯目茖W(xué)化和受試者的利益。對于IIT的設(shè)計指導(dǎo)、統(tǒng)計分析等，由各部門或中心提供技術(shù)支援，但整個過程的管理與質(zhì)量控制卻很少見。

目前我國以紐安津生物科技有限公司（以下簡稱“紐安津”）為腫瘤新生抗原疫苗的代表企業(yè)在完成IIT的基礎(chǔ)上逐步向IST過渡。自2017年起，紐安津已在多家三級甲等醫(yī)院開展臨床研究，累計完成200多例真實臨床樣本的新生抗原優(yōu)選分析及體外試驗驗證，以及近70例患者的腫瘤新生抗原個體化多肽疫苗治療及隨訪試驗，初步驗證了該產(chǎn)品的安全性及有效性[16]。

基于以上分析，腫瘤新生抗原疫苗以IIT的方式開展，可以在當(dāng)前IST監(jiān)管體系尚未建立的背景下，為積累前期的臨床試驗經(jīng)驗和數(shù)據(jù)提供支持，不斷優(yōu)化試驗治療方案、提高試驗質(zhì)量，探索更高臨床獲益的特定適應(yīng)證，為逐步向IND申請過渡并按照藥品進(jìn)行監(jiān)管積累經(jīng)驗，從而更安全、有效地造?；颊?。因此，如何建立腫瘤新生抗原疫苗IIT與IND的有效銜接是一個值得深入討論的監(jiān)管問題。

3 我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監(jiān)管存在的問題

目前，我國腫瘤新生抗原疫苗的研究規(guī)模、每年新增研究數(shù)量僅次于美國，已成為世界上腫瘤新生抗原疫苗臨床研究最活躍的地區(qū)之一，并在部分疾病領(lǐng)域取得了一定的研究成果。但總體上，患者的臨床獲益及產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r與國際先進(jìn)水平仍有明顯差距。腫瘤新生抗原疫苗在我國現(xiàn)階段發(fā)展的主要矛盾是其臨床試驗監(jiān)管體系建設(shè)滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）雙軌制監(jiān)管帶來的挑戰(zhàn)；（2）IIT數(shù)據(jù)用于IND缺乏有效銜接；（3）臨床試驗監(jiān)管指導(dǎo)原則有待完善。

3.1 雙軌制監(jiān)管帶來的挑戰(zhàn)

雙軌制在腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監(jiān)管層面既有優(yōu)點(diǎn)又有缺點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)是相對于IST，IIT更為簡單快捷，這極大助益了我國腫瘤新生抗原疫苗快速發(fā)展，亦是我國非注冊類腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗數(shù)量逐年增加的重要原因；缺點(diǎn)是由于腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗剛剛起步，IIT缺乏更為詳細(xì)的監(jiān)管細(xì)則。IIT與IST兩類研究相互交錯，若腫瘤新生抗原疫苗以藥品屬性進(jìn)行監(jiān)管，由于其研制流程復(fù)雜，致使“一人一藥”的臨床試驗監(jiān)管存在諸多難題，具體體現(xiàn)為：（1）無法建立如“千人一藥”統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來衡量腫瘤新生抗原篩選的科學(xué)性；（2）無法在短時間內(nèi)對每位患者的藥物制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行藥學(xué)研究；（3）腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗申請無法提供該定制藥物非臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)。然而，若腫瘤新生抗原疫苗以醫(yī)療技術(shù)屬性進(jìn)行監(jiān)管，該監(jiān)管模式盡管在一定程度上會降低臨床試驗的準(zhǔn)入門檻并縮短試驗時間，但存在如何確保腫瘤新生抗原疫苗研制過程達(dá)標(biāo)等問題。

2021年，國家衛(wèi)生健康委在對十三屆全國人大三次會議第4371號建議的答復(fù)中稱“我委一直鼓勵和支持干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等研究、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞制劑具有明顯藥品屬性。國家藥品監(jiān)管部門已經(jīng)為相關(guān)制劑通過藥品審批制定配套政策，審批后可以迅速廣泛應(yīng)用，既有利于保障醫(yī)療質(zhì)量安全，又有利于產(chǎn)業(yè)化、高質(zhì)量發(fā)展”[17]。2022年，NMPA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》。這一系列舉措表明我國對細(xì)胞療法的監(jiān)管有望從“雙軌制”轉(zhuǎn)為作為藥品進(jìn)行規(guī)范監(jiān)管的“單軌制”。由于腫瘤新生抗原DC疫苗屬于細(xì)胞制劑，將其監(jiān)管模式的轉(zhuǎn)變將為腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監(jiān)管模式發(fā)展提供借鑒。

3.2 IIT數(shù)據(jù)用于IND缺乏有效銜接

近年來，我國新生抗原疫苗研究發(fā)展迅速，臨床試驗的數(shù)量和規(guī)模大幅增加，很多研究機(jī)構(gòu)通過IIT積累了大量的臨床研究數(shù)據(jù)。從審批流程角度看，IIT審核期限更短、開展要求相對較低，這促進(jìn)了腫瘤新生抗原疫苗的發(fā)展。然而，從政策支持角度看，目前我國腫瘤新生抗原疫苗存在按照藥品或者醫(yī)療技術(shù)申報兩種形式，我國最新的政策導(dǎo)向與世界主流國家的監(jiān)管模式均更加傾向于按照藥品管理相關(guān)要求，在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件下進(jìn)行生產(chǎn)并開展符合GCP要求的注冊臨床試驗。同時，在成果應(yīng)用上，高質(zhì)量的IIT結(jié)果也可作為支持IND申請的基礎(chǔ)。因此，基于高質(zhì)量的IIT研究數(shù)據(jù)申報IND是當(dāng)前腫瘤新生抗原疫苗的發(fā)展趨勢。目前，我國僅有華大吉諾因的腫瘤新生抗原疫苗IIT研究被成功應(yīng)用于IND申報，未來如何充分將腫瘤新生抗原疫苗的非注冊臨床試驗研究數(shù)據(jù)應(yīng)用于IND申報是監(jiān)管部門和制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)共同思考的問題。

3.3 臨床試驗監(jiān)管指導(dǎo)原則有待完善

腫瘤新生抗原疫苗組織來源和體內(nèi)作用等因素的復(fù)雜性決定了該疫苗的藥理毒理研究、設(shè)計與開展臨床試驗、安全性及有效性評價是監(jiān)管的難點(diǎn)與重點(diǎn)。2011年，美國經(jīng)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的共識發(fā)布了《行業(yè)指南：治療性腫瘤疫苗臨床試驗注意事項》，對早期（Ⅰ、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）腫瘤治療臨床試驗中需注意的問題提出了一系列指導(dǎo)性意見，以指導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)、高校及科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)實施臨床試驗。2022年10月，我國初步形成了《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。然而，在此之前由于缺乏臨床試驗實施細(xì)則或共識、針對性技術(shù)指南和評價原則，多數(shù)臨床試驗設(shè)計與執(zhí)行主要取決于研究團(tuán)隊的科學(xué)素養(yǎng)，獲得CDE許可的臨床試驗案例不多。指導(dǎo)原則的頒布使得醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)擁有了一個更為透明的監(jiān)管指導(dǎo)框架，但其在臨床試驗中的具體應(yīng)用仍需依據(jù)新形勢的要求不斷優(yōu)化完善。

4 結(jié)語

腫瘤新生抗原疫苗研究發(fā)展迅速，未來幾年內(nèi)將在惡性腫瘤等疾病治療方面占有重要地位。對于腫瘤新生抗原疫苗，我國目前采取藥品注冊制和醫(yī)療技術(shù)備案制并行的雙軌制監(jiān)管模式。無論何種監(jiān)管模式，腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗階段存在諸多監(jiān)管問題，如IIT數(shù)據(jù)用于IND缺乏有效銜接、臨床試驗監(jiān)管指導(dǎo)原則有待完善等。鑒于腫瘤新生抗原疫苗臨床研究過程中面臨的問題相較于傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品更加復(fù)雜，其監(jiān)管相關(guān)方較多，包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)（臨床研究、倫理、質(zhì)控、管理等）、監(jiān)管部門（衛(wèi)生健康委、藥監(jiān)局、倫理委員會等）、協(xié)作企業(yè)，且監(jiān)管科學(xué)建設(shè)是一項涉及政策法規(guī)、科學(xué)倫理、監(jiān)管方法和技術(shù)評價等的系統(tǒng)工程。因此本團(tuán)隊下一步將針對腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗過程中面臨的瓶頸問題開展研究，深入調(diào)研，廣泛收集業(yè)內(nèi)專家、研發(fā)企業(yè)和臨床機(jī)構(gòu)的意見，加強(qiáng)與NMPA重點(diǎn)實驗室和監(jiān)管科學(xué)基地的合作，提前布局重點(diǎn)熱點(diǎn)問題研究，為監(jiān)管決策提供支持。