何金濤 于紅紅 俞 琦 韓慧子

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng)，550025)

血脂異常通常指的是血漿中總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein-Cholesterol,HDL-C)水平降低為特征的脂質(zhì)代謝紊亂，能夠激發(fā)炎癥機(jī)制，是高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)、非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)、肥胖、2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2,T2DM)和阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)等疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素[1]。根據(jù)中國(guó)成人血脂異常防治指南，TG≥2.3 mmol/L、TC≥6.2 mmol/L、HDL-C<1.0 mmol/L和LDL-C≥4.1 mmol/L，符合上述1項(xiàng)及以上者即為血脂異常，并以TC和LDL-C升高為主要判斷指標(biāo)。近年來(lái)，隨著人們物質(zhì)生活水平提高，高脂飲食趨于流行，人群血脂異常發(fā)生率也隨之升高。據(jù)調(diào)查，我國(guó)成人血脂異?；疾÷蕿?0.4%，且存在不斷上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[2]。腸道微生物失調(diào)是引發(fā)血脂異常的重要因素之一，其與血脂異常相關(guān)疾病存在著密不可分的關(guān)系[3]。因此，探討中醫(yī)藥調(diào)控腸道微生態(tài)的作用機(jī)制，有望成為中醫(yī)藥防治血脂異常相關(guān)疾病的潛在途徑。

1 腸道微生態(tài)

1.1 腸道微生態(tài)組成 腸道微生態(tài)的概念最早是在1972年由美國(guó)學(xué)者Luckey提出[4]。腸道微生態(tài)是機(jī)體最大的免疫系統(tǒng)，這是一個(gè)復(fù)雜的共生系統(tǒng)，包括大量的細(xì)菌、病毒、古生菌、真菌等微生物，在腸道內(nèi)與宿主內(nèi)環(huán)境構(gòu)成了一個(gè)有機(jī)整體。目前，腸道微生物群的研究主要采用的有宏基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等方法[5]。健康的腸道微生物有著結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、多樣性、穩(wěn)定性的特點(diǎn)，且存在著個(gè)體間的差異性。

1.2 腸道微生物的生理功能 腸道微生物與人體健康息息相關(guān)，可通過(guò)其代謝物直接或間接參與炎癥及代謝性疾病過(guò)程。在嬰兒出生后腸道微生物便逐漸在腸道內(nèi)定植，成年后不斷發(fā)展壯大，大量的有益微生物作用于腸道，與宿主逐漸形成一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持著人體健康[6]。腸道微生物具有營(yíng)養(yǎng)機(jī)體、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)代謝的功能，對(duì)難以消化的膳食纖維發(fā)酵后可轉(zhuǎn)化為能量，且起著化學(xué)屏障和物理屏障的防御作用。腸道微生物的變化可受到年齡、飲食、藥物、手術(shù)、生活方式、環(huán)境等的影響。腸上皮細(xì)胞、菌群、免疫細(xì)胞共同維持著腸道微生態(tài)的平衡，若菌群之間或菌群與宿主之間平衡被打破，將會(huì)引起微生物群失調(diào)，誘發(fā)人體疾病[7]。

2 腸道微生態(tài)與血脂異常的關(guān)聯(lián)性

2.1 腸道微生態(tài)對(duì)血脂的影響 目前，腸道微生態(tài)對(duì)血脂異常的作用機(jī)制尚未探明，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道微生態(tài)主要是通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)及菌群主要代謝物影響脂質(zhì)代謝，從而導(dǎo)致血脂水平變化。一方面，腸道微生物群落失調(diào)使不同種類(lèi)的菌群重新聚集，使抑制病原微生物的有益菌減少，有害菌乘機(jī)快速定植、繁殖，產(chǎn)生大量的毒素(如脂多糖)，過(guò)多的脂多糖可激活炎癥信號(hào)通路，如觸發(fā)Toll樣受體-4抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome Proli ferator-activated Receptor-γ，PPARγ)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6和γ干擾素等炎癥介質(zhì)，加重細(xì)胞脂質(zhì)代謝的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致脂肪大量堆積，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循壞，使血脂升高[8]。另一方面，腸道微生物群落失調(diào)使某些代謝物及其衍生物增加，造成脂質(zhì)代謝異常[9]。腸道微生物代謝膳食纖維產(chǎn)生的三甲胺，經(jīng)腸肝軸途徑在肝臟肝黃素單加氧酶3(FMO3)作用下合成三甲胺氧化物，三甲胺氧化物被認(rèn)為與紅肉攝入及血脂代謝密切相關(guān)[10]。三甲胺氧化物促進(jìn)血脂異常，一是通過(guò)抑制肝膽汁酸的合成來(lái)影響膽固醇代謝[11]；二是可以上調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞膽固醇積累和泡沫細(xì)胞形成，阻礙膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。Ding等[13]研究顯示，采用三甲胺氧化物喂養(yǎng)小鼠使血清TC、TG、LDL-C水平明顯升高，提示減少三甲胺氧化物合成將對(duì)控制血脂水平十分有利。

SCFAs主要由腸道菌群對(duì)膽堿或腸道內(nèi)的碳水化合物轉(zhuǎn)化而來(lái)，包含乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs可促進(jìn)上皮細(xì)胞的再生，抑制炎癥的發(fā)展，并可通過(guò)刺激脂肪組織中SCFAs受體減少脂質(zhì)的沉積，從而降低血脂水平[14]。

2.2 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對(duì)血脂異常的干預(yù)作用 腸道微生態(tài)中微生物群結(jié)構(gòu)及豐度的改變對(duì)血脂水平有顯著的影響?，F(xiàn)今，對(duì)腸道微生物的調(diào)節(jié)，多采用的是益生菌、益生元、合生元和糞菌移植等方法[15]。益生菌主要包含雙歧桿菌、乳酸菌、乳桿菌、鏈球菌及革蘭氏陽(yáng)性菌等，可通過(guò)菌株共聚集，形成免疫屏障，阻止有害菌的侵襲，還可降低炎癥反應(yīng)；益生元主要有菊粉、果寡糖等，在腸道微生物的作用下分解為SCFAs，有助于能量轉(zhuǎn)化；合生元是結(jié)合了益生菌與益生元的成分，發(fā)揮二者協(xié)同作用，阻礙有害菌的定植[16-17]。三者都可以調(diào)節(jié)腸道微生物的種類(lèi)和豐度，抑制有害菌的定植，促使上皮細(xì)胞增殖，降低腸壁通透性，減少內(nèi)毒素，恢復(fù)腸道微生物的活力，進(jìn)而對(duì)血脂異常發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[18]。印伯星等[19]研究顯示，發(fā)酵乳及混合乳酸菌的發(fā)酵乳能調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群，并對(duì)大鼠的血脂水平具有改善作用。李超[20]認(rèn)為，微生態(tài)制劑布拉氏酵母菌具有改善菌群結(jié)構(gòu)，減少炎癥，降低血脂的作用。

糞便微生物區(qū)系移植(Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT)又稱(chēng)糞菌移植，具有重建腸道微生物群，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡的作用[21]。郭上齊等[22]研究顯示，糞菌移植能有效降低肥胖大鼠血清TG、TC水平。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對(duì)血脂異常相關(guān)疾病的防治作用

3.1 基于中醫(yī)理論探討血脂異常發(fā)病機(jī)制 血脂異常在中醫(yī)范疇又被稱(chēng)為“膏濁”“血濁”“血瘀”等。在病因上，飲食、情志、藥物、人體活動(dòng)等皆可影響機(jī)體的正常功能，造成氣機(jī)紊亂，運(yùn)化失常而成脂、生痰、瘀阻血脈。在病機(jī)上，血脂異常主要與肝脾腎三臟的功能失常相關(guān)。脾為后天之本，主運(yùn)化，在成脂上起著主導(dǎo)作用，故三臟中又以脾為病機(jī)核心[23]。何昱霖等[24]認(rèn)為，此病多發(fā)生于“肥貴人”，是“膏粱之疾”，由氣血津液代謝失調(diào)形成痰瘀。病機(jī)為脾運(yùn)化功能失常而痰濁內(nèi)阻于血脈。吳詠紅[25]認(rèn)為，此病屬于本虛標(biāo)實(shí)，本虛乃指肝脾腎，標(biāo)實(shí)指痰濁、瘀血等。運(yùn)用整體觀(guān)念、辨證論治是中醫(yī)藥治療該疾病的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3.2 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控腸道微生態(tài)干預(yù)血脂異常相關(guān)疾病

血脂異常是高脂血癥、AS、NAFLD、肥胖、T2DM、AD等代謝性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。盡管他汀類(lèi)藥物在臨床得到廣泛應(yīng)用，但LDL-C總體達(dá)標(biāo)率目前僅為37.3%[26]。因此，尋找更為可靠的降脂方法成為現(xiàn)今頗為關(guān)切的問(wèn)題。越來(lái)越多的研究表明中醫(yī)藥對(duì)此類(lèi)疾病治療效果顯著，不良反應(yīng)小，安全性高，不失為一個(gè)有效的治療手段。

3.2.1 高脂血癥 高脂血癥分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型高脂血癥。高脂血癥不僅受血脂水平影響，且與腸道微生物結(jié)構(gòu)和豐度明顯相關(guān)。Ju等[27]研究顯示，高脂血癥模型小鼠的腸道菌群豐度存在明顯差異，菌群失調(diào)可促使高脂血癥發(fā)展。Velagapudi等[28]認(rèn)為，腸道內(nèi)厚壁桿菌與擬桿菌可能是影響血脂水平的主要菌群。

在中醫(yī)藥干預(yù)方面，腸道法尼醇X受體在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用，小檗堿則可激活腸道法尼醇X受體通路發(fā)揮其降脂作用[29]。Hu等[30]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可通過(guò)促進(jìn)SCFAs、調(diào)節(jié)法尼醇X受體、膽汁酸的分泌參與肝腸軸來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群。李玉波等[31-32]應(yīng)用保和丸改變高脂飲食SD大鼠腸道菌群的多樣性，有效減少了TC、TG和LDL-C含量，又運(yùn)用復(fù)方越鞠丸降低載脂蛋白E-/-小鼠腸道紅蝽菌豐度的同時(shí)增加雙歧桿菌數(shù)量，使血清TC和LDL-C水平明顯降低。以上研究結(jié)果提示，運(yùn)用相關(guān)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)和豐度變化能夠降低高脂血癥相關(guān)指標(biāo)并改善高脂血癥。

3.2.2 動(dòng)脈粥樣硬化 AS是一種由脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的慢性炎癥性血管疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，血脂異常是導(dǎo)致其發(fā)病的最重要原因[33]。在血脂水平升高的狀態(tài)下，過(guò)多的LDL-C在血管內(nèi)膜大量堆積，積累的LDL經(jīng)過(guò)氧化修飾后形成氧化型低密度脂蛋白，氧化型LDL容易被單核巨噬細(xì)胞捕獲并吞噬，其對(duì)巨噬細(xì)胞較強(qiáng)的毒性作用，可以使單核巨噬細(xì)胞被快速激活、增殖、聚集，隨后退化轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，這些泡沫細(xì)胞的大量聚集便形成了脂質(zhì)核心，進(jìn)而促進(jìn)AS斑塊發(fā)展。腸道微生物與AS密切相關(guān)，可通過(guò)多種生物途徑影響AS的進(jìn)程和發(fā)展，其中菌群代謝衍生物三甲胺氧化物作為AS風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，其可上調(diào)主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞CD36和清道夫受體A(Scavenger Receptor A,SRA)表達(dá)、增加膽固醇堆積、泡沫細(xì)胞的生成和阻礙膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)并加重血管炎癥，促進(jìn)AS斑塊。研究還發(fā)現(xiàn)腸道微生物cytomegalovirus，Chlamydia，Helicobactorpylori和Akkermansiamuciniphila菌與AS存在密切關(guān)系[34]。

隨著腸道微生物與AS關(guān)系的深入研究，采用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物干預(yù)AS也成為了熱點(diǎn)。Chen等[35]研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物白藜蘆醇(RSV)重塑小鼠腸道微生物群能夠減少三甲胺生成，增加膽汁酸合成和降低三甲胺氧化物水平從而減輕AS病變程度。Zhang等[36]運(yùn)用定心方IV通過(guò)調(diào)節(jié)載脂蛋白E-/-小鼠腸道微生物群能夠緩解血脂異常和AS。Zhu等[37]研究表明，小檗堿干預(yù)載脂蛋白E-/-小鼠腸道微生物可增加腸道內(nèi)的Akkermansia水平，并減輕高脂飲食誘導(dǎo)的炎癥、內(nèi)毒素、血脂水平和AS斑塊面積。以上結(jié)果提示，運(yùn)用相關(guān)中醫(yī)藥調(diào)控腸道微生物生態(tài)平衡，減少炎癥反應(yīng)，降低血脂、三甲胺和三甲胺氧化物等水平，增加膽汁酸池，促進(jìn)血漿膽固醇代謝，可能是治療AS的重要手段。

3.2.3 非酒精性脂肪肝 NAFLD是一種脂肪積累性肝損傷疾病，是全球最常見(jiàn)的慢性代謝性肝病，發(fā)病機(jī)制與血脂異常和腸道微生物之間存在復(fù)雜的關(guān)系。臨床分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血脂指標(biāo)TC、TG和LCL-C升高并與脂肪肝嚴(yán)重程度正相關(guān)[38]。

腸道微生物與NAFLD之間因果關(guān)系的研究越來(lái)越多，如Zhang等[39]認(rèn)為，中藥配方通過(guò)腸-肝軸調(diào)控腸道微生物組成和豐度，能明顯減輕肝脂肪變性，降低血脂水平，改善NAFLD肝損傷。Nishiyama等[40]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)當(dāng)歸、芍藥、梔子和黃芩等18種中草藥提取合成物干預(yù)小鼠腸道微生物后，與模型組比較，給藥組小鼠腸道Akkermansiamuciniphila豐度顯著增加，體質(zhì)量增加減緩，血脂水平降低，肝損傷減輕，對(duì)NAFLD起到了一定的預(yù)防作用。嚴(yán)寶飛等[41]研究顯示，黃芩湯可能是通過(guò)改善NAFLD大鼠腸道微生物群(明顯升高unclassified-f-Lachnospiraceae、Blautia、Eubacteriumcoprostanoligenesgroup和Ruminococcus菌屬豐度，顯著降低Actinobacteria、Lactobacillus和Bifidobacterium菌屬豐度)發(fā)揮治療NAFLD的作用。以上研究提示，相關(guān)中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)腸道微生物群組成和數(shù)量，降低血脂水平，有效治療NAFLD的作用。

3.2.4 肥胖癥 肥胖癥是一種脂質(zhì)積累或能量攝入過(guò)多造成體質(zhì)量增加的疾病，是血脂異常的主要誘發(fā)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與特定腸道微生物群變化相關(guān)，通過(guò)調(diào)節(jié)Akkermansiamuciniphila菌可以有效防止肥胖的發(fā)展[42]。

在中醫(yī)方面，根據(jù)辨證可將肥胖分為痰濕、血瘀、脾腎虧虛等證型。關(guān)于痰濕型肥胖，沈月等[43]在臨床上用三豆苡苓藥膳對(duì)121例痰濕型肥胖患者治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組TC、TG水平顯著下降，體質(zhì)明顯改善；關(guān)于血瘀型肥胖，何麗等[44]研究證實(shí)，采用血府逐瘀湯對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠治療后能顯著降低TC、TG、LDL-C及氧化型LDL水平；關(guān)于脾虛型肥胖，盛昭園等[45]運(yùn)用健脾疏肝降脂方治療肥胖癥患者取得顯著效果，并顯著降低了患者血清TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平。邸晶蕊等[46]研究表明，靈芝多糖肽能夠上調(diào)Parabacteroides等菌群豐度，促進(jìn)膽汁酸分泌及膽固醇代謝，進(jìn)而抑制肥胖。另外，中藥三七主要活性成分三七總皂苷在發(fā)揮降低血脂的同時(shí)，可通過(guò)增加Akkermansiamuciniphila和Parabacteroidesdistasonis的豐度發(fā)揮抗肥胖作用[47-48]。以上研究提示，運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)腸道微生物群降低血漿膽固醇含量可能是治療肥胖的重要途徑。

3.2.5 T2DM 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，T2DM是一種以胰島素抵抗或分泌不足為特征的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，炎癥和血脂異常為T(mén)2DM的關(guān)鍵影響因素。腸道微生物與T2DM的發(fā)病有關(guān)。鄧思思等[49]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM與Akkermansiamuciniphila菌屬豐度變化相關(guān)，用Akkermansiamuciniphila菌干預(yù)糖尿病模型大鼠能夠預(yù)防T2DM的發(fā)展。

糖尿病在中醫(yī)屬于消渴病范疇，分為上消、中消和下消，臨床證型主要分為陰虛燥熱、氣陰虧虛、陰陽(yáng)兩虛及脾腎陽(yáng)虛型。Pang等[50]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用麻黃、黃芪、黃連和葛根等中草藥及復(fù)方通過(guò)調(diào)控腸道菌群組成和功能，表現(xiàn)出了抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)血脂的作用，并對(duì)T2DM有較好的治療效果。李吉武等[51]研究顯示，運(yùn)用溫陽(yáng)益氣活血方治療T2DM，腸道內(nèi)雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數(shù)量明顯升高，血清TC、TG、LDL-C含量顯著降低。韓雪瑩等[52]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中藥組方益糖康治療T2DM大鼠模型能夠顯著增加擬桿菌門(mén)和疣微菌門(mén)豐度，減少變形菌門(mén)數(shù)量，調(diào)節(jié)血脂水平，并證實(shí)菌群變化與血糖、血脂指標(biāo)之間存在明顯的相關(guān)性。以上結(jié)果預(yù)示，運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物群降低血脂水平對(duì)T2DM的治療具有積極作用。

3.2.6 阿爾茨海默病 AD是一種神經(jīng)功能衰退性老年疾病，與血脂異常和腸道微生物皆密切相關(guān)[53-54]。目前臨床上對(duì)AD的治療，仍沒(méi)有特別有效的藥物，隨著腸道微生物組學(xué)的快速發(fā)展，有學(xué)者認(rèn)為“微生物-腦-腸軸”假說(shuō)可能是AD發(fā)病的主要機(jī)制之一[55]。歐子豪[56]研究證實(shí)，腸道微生物Akkermansiamuciniphil可顯著降低AD模型小鼠TC、TG水平，進(jìn)而改善小鼠認(rèn)知能力。

在中醫(yī)藥防治AD方面，多項(xiàng)研究證實(shí)，中藥單體(淫羊藿苷、大黃酸、槲皮素)、單味藥(大黃、石菖蒲、天麻)和復(fù)方(解毒化瘀湯、柴胡疏肝散)等能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物，從而延緩AD進(jìn)程[57]。Gu等[58]研究認(rèn)為，在AD小鼠Tg-APP/PS1模型實(shí)驗(yàn)中，腸道微生物和脂代謝顯著相關(guān)，運(yùn)用黃連解毒湯通過(guò)腦-腸軸調(diào)控腸道微生物結(jié)構(gòu)，Prevotellaceae_UCG_001，Lactobacillus，Helicobacter，Lachnospiraceae-UCG-001和Parasutterella等菌豐度顯著增加，其中Parasutterella能為產(chǎn)生SCFAs提供良好環(huán)境，Lachnospiraceae可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而對(duì)小鼠的認(rèn)知障礙起到逆轉(zhuǎn)作用。以上研究結(jié)果提示，中醫(yī)藥調(diào)控腸道微生物群增強(qiáng)脂質(zhì)代謝對(duì)AD具有明顯的緩解作用。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)藥在疾病應(yīng)用上具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特征，且不良反應(yīng)少、作用持久，能有效防治血脂異常相關(guān)疾病。越來(lái)越多的研究證實(shí)，血脂異常與腸道微生態(tài)密切相關(guān)，于是調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡已成為中醫(yī)藥防治血脂代謝異常的新方法。因此，調(diào)整機(jī)體腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)于治療高脂血癥、AS、NAFLD、肥胖癥、T2DM和AD等都有十分重要的作用。目前，運(yùn)用中醫(yī)藥重塑腸道微生物群結(jié)構(gòu)已引起學(xué)者廣泛關(guān)注，這為人類(lèi)疾病的治療提供了一個(gè)新的視角。