肖隆灝 周 昆 文 妍 劉雨晴 杜佳穎 楊兆鋼

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津，300193； 2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津，300193； 3 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，301617； 4 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津，300052)

假性延髓麻痹(Pseudobulbar Palsy，PBP)又稱假性球麻痹，是腦梗死重要的并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)主要為吞咽障礙、構(gòu)音障礙、語言障礙等，其中以吞咽障礙最為突出，可因誤吸而引發(fā)吸入性肺炎，嚴(yán)重者危及生命[1]。其發(fā)病機(jī)制主要是雙側(cè)大腦皮質(zhì)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或皮質(zhì)延髓束損害，導(dǎo)致顱內(nèi)延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核失去上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的支配，而發(fā)生舌、軟腭和咀嚼肌等的中樞性癱瘓[2]。

中醫(yī)學(xué)將PBP歸“喑痱”“舌蹇”“喉痹”等范疇，中醫(yī)運(yùn)用中藥、針灸等方法治療本病的歷史源遠(yuǎn)流長，但如何多法并舉，進(jìn)一步提高臨床療效，是當(dāng)前重要的研究方向。脈絡(luò)舒通丸是國醫(yī)大師唐祖宣數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由二妙散、止痙散、四妙勇安湯等方劑融合化裁而來。本品是由黃芪、當(dāng)歸、金銀花、黃柏、薏苡仁、蒼術(shù)、白芍、甘草、玄參、全蝎、蜈蚣、水蛭12味中藥組成，具有活血化瘀、祛濕通絡(luò)、清熱解毒的功效。研究表明，脈絡(luò)舒通丸不僅具有治療血栓性淺靜脈炎的作用，對(duì)精索靜脈曲張、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)術(shù)后等疾病也有較好的療效[3-6]。脈絡(luò)舒通丸具有保護(hù)血管內(nèi)皮和抗凝血的作用，通過擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)、增加血流量，對(duì)卒中后的患者亦有改善腦組織血供、保護(hù)神經(jīng)組織的作用[7]。針灸自古以來治療卒中后吞咽障礙、失語等均有較好的療效，近年來眾多的臨床研究也都證實(shí)針刺治療卒中后PBP的吞咽障礙有較好的療效[8-10]?！蹲渲谢颊咄萄收系K和營養(yǎng)管理的中國專家共識(shí)(2013版)》也推薦針灸參與吞咽障礙治療(A類推薦，1b級(jí)證據(jù))[11]。本研究采用回顧性資料分析，對(duì)臨床使用脈絡(luò)舒通丸聯(lián)合針刺治療腦梗死患者PBP吞咽障礙的有效性和安全性開展進(jìn)一步評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2021年10月天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院西醫(yī)診斷為腦梗死后PBP，中醫(yī)診斷為中風(fēng)的患者186例作為研究對(duì)象。收集方法：由2位經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)的研究人員，在醫(yī)生工作站患者查詢功能下，依據(jù)設(shè)定時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，將2位研究人員納入的病例進(jìn)行整合，存在異議的由高年資主任醫(yī)師決定是否納入研究。根據(jù)是否服用脈絡(luò)舒通丸分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組73例，予以常規(guī)治療聯(lián)合針刺治療；觀察組113例，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用脈絡(luò)舒通丸治療。對(duì)2組入選患者的一般資料及流行病學(xué)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，PBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》[12-13]。1)病史：患者既往有腦梗死病史；2)癥狀：發(fā)病后出現(xiàn)吞咽困難、進(jìn)食困難、飲水咳嗆等主要癥狀；3)體征：舌肌運(yùn)動(dòng)不良，但未出現(xiàn)舌肌萎縮及震顫，咽反射及腦干反射存在，四肢錐體束征陽性；4)影像學(xué)檢查：發(fā)病后顱腦相關(guān)影像結(jié)果提示患有延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核以上部位的病灶。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中風(fēng)病的診斷均符合中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(ZY/T001.1-94)[14]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；2)年齡35～85歲的患者；3)病程≤3個(gè)月的患者；4)具有吞咽障礙的癥狀，洼田飲水試驗(yàn)(Water Swallow Test，WST)≥2級(jí)的患者；5)根據(jù)病史記錄，除常規(guī)治療外，給予脈絡(luò)舒通丸配合針刺治療或針刺治療的患者；6)治療時(shí)間≥28 d且完成隨訪的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；2)真性延髓麻痹，腦梗死前已有吞咽障礙或由其他原因?qū)е峦萄收系K的患者；3)已確診腦腫瘤、代謝障礙、心源性卒中或嚴(yán)重原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；4)心肺功能嚴(yán)重不全，肝腎功能嚴(yán)重障礙，凝血功能障礙的患者；5)治療過程同時(shí)使用其他中成藥或中藥制劑的患者；6)治療時(shí)間<28 d或電話隨訪脫落者；7)對(duì)已知藥物過敏的患者；8)妊娠、哺乳期婦女。

1.5 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療和通關(guān)利竅針刺治療。常規(guī)治療包括控制血壓和血糖，心臟監(jiān)測及處理，抗凝、抗血小板以及營養(yǎng)神經(jīng)等。針刺取穴：廉泉、夾廉泉(雙)、風(fēng)池(雙)、完骨(雙)、翳風(fēng)(雙)、地倉(雙)、頰車(雙)、承漿、金津、玉液。定位參照2016年全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第4版《針灸學(xué)》[15]。針具選用0.25 mm×40 mm(長1.5寸，直徑0.25 mm)和0.30 mm×75 mm(長3寸，直徑0.30 mm)“華佗牌”無菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)。操作：1)針刺廉泉及夾廉泉，均取0.30 mm×75 mm長針刺向舌根部，輕捻緩進(jìn)2.0～2.5寸，施捻轉(zhuǎn)瀉法1 min，以舌根部產(chǎn)生酸麻脹感為度；2)風(fēng)池、完骨和翳風(fēng)針向喉結(jié)，緩慢刺入1.5～2.0寸，小幅度、高頻率捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，捻轉(zhuǎn)幅度<90°，頻率為120～160次/min，行手法1 min，以咽喉感到麻脹為宜；3)地倉、頰車、承漿直刺0.5寸，平補(bǔ)平瀉，以上治療留針30 min，1次/d；4)點(diǎn)刺咽后壁，令患者充分張口暴露咽后壁，用0.30 mm×75 mm長針點(diǎn)刺雙側(cè)咽后壁8～10次；5)點(diǎn)刺金津、玉液，令患者張口舌體向上，充分暴露舌下絡(luò)脈，點(diǎn)刺金津、玉液部位，均以數(shù)粒黃豆大小出血點(diǎn)為度，不留針，1次/d[16]。以上治療6次/周，持續(xù)治療4周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服脈絡(luò)舒通丸(魯南厚普制藥有限公司，批號(hào)：518200171)，12 g/次，3次/d。持續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分 依據(jù)日本學(xué)者洼田俊夫提出的WST評(píng)定PBP患者吞咽障礙程度[17]，結(jié)果為Ⅰ～Ⅴ級(jí)分別記1～5分，Ⅰ級(jí)：能順利地1次將水咽下；Ⅱ級(jí)：分2次以上，能不嗆咳地咽下；Ⅲ級(jí)：能1次咽下，但有嗆咳；Ⅳ級(jí)：分2次以上咽下，但有嗆咳；Ⅴ級(jí)：頻繁嗆咳，不能全部咽下。吞咽障礙判斷：Ⅰ級(jí)WST陰性，不存在吞咽障礙；Ⅱ～Ⅴ級(jí)WST陽性，存在吞咽障礙。在治療前和治療后各評(píng)估1次，比較2組患者治療前后WST評(píng)分。

1.6.2 改良曼恩吞咽能力評(píng)估量表(Modified Mann Assessment of Swallowing Ability，MMASA)評(píng)分 MMASA量表共從12個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，口腔期吞咽障礙患者的舌肌運(yùn)動(dòng)、舌肌力量、構(gòu)音障礙和唾液控制情況為其高相關(guān)性評(píng)分項(xiàng)目，咽期吞咽障礙患者的咽反射、咳嗽和軟腭抬起情況為其高相關(guān)性評(píng)分項(xiàng)目。各項(xiàng)目評(píng)分滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高說明吞咽功能越好。在治療前和治療后各評(píng)估1次，比較2組患者治療前后MMASA評(píng)分及高相關(guān)性項(xiàng)目評(píng)分[18]。

1.6.3 吞咽生命質(zhì)量量表(Swallow Quality-of-Life Questionnaire，SWAL-QOL)[19]評(píng)分 SWAL-QOL量表含11個(gè)因子，其中1個(gè)吞咽癥狀相關(guān)因子共14個(gè)條目，其他10個(gè)生命相關(guān)因子共30個(gè)條目，每個(gè)條目分別記1～5分，共計(jì)滿分為220分，分?jǐn)?shù)越高說明生命質(zhì)量越好。在治療前和治療后各評(píng)估1次，比較2組患者治療前后SWAL-QOL評(píng)分。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照尚克中等主編的《吞咽障礙診療學(xué)》制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[20]。分為臨床痊愈、顯效、有效、無效等4個(gè)等級(jí)。1)臨床痊愈：吞咽障礙、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙等主要癥狀消失，可正常飲食，口咽部運(yùn)動(dòng)、感覺正常，無嗆咳，WSTⅠ級(jí)。2)顯效：吞咽障礙、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙等主要癥狀及口咽部運(yùn)動(dòng)、感覺異常明顯好轉(zhuǎn)，WST評(píng)級(jí)進(jìn)步≥2個(gè)等級(jí)。3)有效：吞咽障礙、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙等主要癥狀及口咽部運(yùn)動(dòng)、感覺異常好轉(zhuǎn)，WST評(píng)級(jí)進(jìn)步≥1個(gè)等級(jí)。4)無效：吞咽障礙、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙等主要癥狀、體征均無好轉(zhuǎn)，WST評(píng)級(jí)治療前后無變化。總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。在治療4周后進(jìn)行1次療效評(píng)估，然后2個(gè)月后隨訪再次評(píng)估療效。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后2組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2個(gè)月后隨訪，2組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均為觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后WST評(píng)分、MMASA和SWAL-QOL評(píng)分比較 治療前，2組患者WST評(píng)分、MMASA和SWAL-QOL評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，2組患者WST評(píng)分均下降，MMASA和SWAL-QOL評(píng)分均提高；組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者WST評(píng)分均低于對(duì)照組，MMASA和SWAL-QOL評(píng)分均高于對(duì)照組；2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。2組患者治療前后相關(guān)觀察指標(biāo)的小提琴圖見圖1～3。

表3 2組患者治療前后WST評(píng)分、MMASA和SWAL-QOL評(píng)分比較分)

圖1 2組患者治療前、后WST評(píng)分小提琴對(duì)比圖

圖2 2組患者治療前、后MMASA評(píng)分小提琴對(duì)比圖

圖3 2組患者治療前、后SWAL-QOL評(píng)分小提琴對(duì)比圖

2.3 2組患者治療前后MMASA各項(xiàng)高相關(guān)性項(xiàng)目評(píng)分比較 治療前，2組患者M(jìn)MASA各項(xiàng)高相關(guān)性項(xiàng)目評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，2組患者M(jìn)MASA各項(xiàng)高相關(guān)性子項(xiàng)目評(píng)分均提高，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組患者舌肌運(yùn)動(dòng)、唾液控制評(píng)分明顯高于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，觀察組患者M(jìn)MASA其他各項(xiàng)高相關(guān)性項(xiàng)目評(píng)分與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后MMASA各項(xiàng)高相關(guān)性項(xiàng)目評(píng)分比較分)

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療過程中，觀察組和對(duì)照組均未出現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良及肺感染等并發(fā)癥，但2組各出現(xiàn)1例針刺后血腫，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為0.88%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為1.37%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組服用脈絡(luò)舒通丸后均未出現(xiàn)胃腸道及其他不良反應(yīng)。

3 討論

PBP的致病因素多樣，以繼發(fā)于腦血管疾病最為多見[21]。其引發(fā)的吞咽障礙不僅影響患者的日常進(jìn)食，更極易引起營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂，甚者可因誤吸導(dǎo)致吸入性肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥而危及生命[22]。中醫(yī)古文獻(xiàn)中雖然沒有關(guān)于PBP病名的具體記載，但中醫(yī)學(xué)對(duì)中風(fēng)后吞咽障礙這一疾病的認(rèn)知源遠(yuǎn)流長。春秋戰(zhàn)國時(shí)期《素問·陰陽別論》就有“一陰一陽結(jié)謂之喉痹”的描述，隋唐時(shí)期《千金方·諸風(fēng)》記載有“夫風(fēng)痱者，卒不能語，口噤”[23-24]。因PBP的主要表現(xiàn)為吞咽困難等舌咽部位的功能失常，與卒中的病位病機(jī)側(cè)重點(diǎn)稍有不同，其病位多在口、舌、咽及腦，因其病史多為2次或多次卒中，久病瘀血停積，痰濕內(nèi)阻，郁而成火，內(nèi)生濁毒，而致瘀血痰濁阻塞咽喉，舌體失其所用，故將卒中后PBP的病機(jī)辨為痰血互結(jié)、瘀阻絡(luò)脈[25-27]。而絡(luò)脈的病機(jī)又有“易入難出”“易滯易瘀”的特點(diǎn)，葉桂(葉天士)在《臨證指南醫(yī)案》中首創(chuàng)“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的絡(luò)病學(xué)說，提出以“通和血脈”為治療大法，基于其“絡(luò)以通為用”的基本治則，故治療上聯(lián)合使用脈絡(luò)舒通丸，治以益氣通絡(luò)、活血化瘀、清熱解毒[28]。

脈絡(luò)舒通丸中黃芪為君補(bǔ)氣升陽，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，黃芪當(dāng)歸對(duì)藥使有形之血生于無形之氣，氣足則運(yùn)血有力，以祛瘀生新；金銀花清熱解毒，黃柏清熱燥濕，薏苡仁健脾除痹、清熱祛濕，蒼術(shù)健脾燥濕，四藥合用共奏清熱解毒、燥濕化痰之效；白芍和甘草合用酸甘養(yǎng)陰，玄參涼血生津、養(yǎng)陰散結(jié)以除喉中結(jié)痹；水蛭味咸、苦，為逐惡血、去瘀血之藥，再配伍蜈蚣、全蝎性善走竄，3種蟲類藥合用，活血祛瘀之力更強(qiáng)，能除草木難除之瘀滯。諸藥合用，共奏益氣通絡(luò)、活血化瘀、清熱解毒之效[29]。相關(guān)藥理研究證明，脈絡(luò)舒通丸中金銀花、黃柏等清熱解毒類藥物有較強(qiáng)的抗內(nèi)毒素作用，對(duì)腦梗死后相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放起到有效的抑制作用，進(jìn)而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，當(dāng)歸和白芍等養(yǎng)血活血類藥物可有效擴(kuò)張血管[30]。林明寶等[31]研究發(fā)現(xiàn)，水蛭的主要藥理成分為多肽類的水蛭素，具有較強(qiáng)的抗凝血酶作用，可有效抑制血小板的聚集。Wang等[32]研究證實(shí)全蝎提取物中的蝎毒耐熱肽在腦梗死后通過抑制γ-氨基丁酸和N-甲基-D-天冬氨酸受體亞基2A的表達(dá)，以減少神經(jīng)元的死亡，有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。張志[33]研究表明脈絡(luò)舒通丸通過對(duì)血液性狀的改善，有效改善微循環(huán)，控制腦血栓的形成與發(fā)展。因此，定量服用脈絡(luò)舒通丸能夠?qū)δX梗死后相關(guān)疾病的治療與預(yù)防有較好的效果。

本研究采用WST、MMASA評(píng)分和SWAL-QOL評(píng)分來評(píng)價(jià)患者吞咽障礙的改善情況。WST評(píng)分是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的吞咽障礙評(píng)估方式，但有研究發(fā)現(xiàn)WST的特異度較高，但靈敏度不夠[34]；而MMASA量表對(duì)吞咽困難的評(píng)估有更高的靈敏度；SWAL-QOL量表既對(duì)患者的吞咽功能進(jìn)行評(píng)定，又能反映出患者在疾病狀態(tài)下的生命質(zhì)量等。使用R語言繪制的小提琴圖為箱線圖和核密度圖的結(jié)合體，其不僅有箱線圖6個(gè)數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)的特性，還能體現(xiàn)數(shù)據(jù)概率密度分布的特征，更直觀地反映治療前后評(píng)分變化的真實(shí)分布狀態(tài)，可直接比較出2組治療效果的差異，即觀察組采用脈絡(luò)舒通丸結(jié)合針?biāo)幍寞熜?yōu)于對(duì)照組。

《金匱要略·風(fēng)歷節(jié)病》提出“舌即難言，口吐涎”。心開竅于舌，舌為心之苗竅，主言語，足太陰脾經(jīng)“連舌本，散舌下”，涎出于口，口為脾竅，脾主涎，涎為脾液，故而舌肌運(yùn)動(dòng)和唾液控制情況的改善實(shí)際源于對(duì)臟腑的治療。脈絡(luò)舒通丸方中用黃芪大補(bǔ)心氣，《本經(jīng)疏證》中提及黃芪“直入中土而行三焦，故能內(nèi)補(bǔ)中氣”；當(dāng)歸味甘而重能補(bǔ)血養(yǎng)血，其氣輕善行，故能補(bǔ)血行血，心脈得養(yǎng)故能滋源苗竅；蒼術(shù)、薏苡仁健脾除痹，振脾陽，脾氣足故能統(tǒng)攝涎唾。黃芪-當(dāng)歸可通過對(duì)血管生成的雙向調(diào)節(jié)，有效發(fā)揮益氣活血的作用，其抗血小板聚集和降低全血比黏度效果顯著，可維持血液系統(tǒng)的平衡穩(wěn)態(tài)[35]。蒼術(shù)中的主要活性成分茅術(shù)醇和β-桉葉醇對(duì)迷走神經(jīng)有興奮作用，迷走神經(jīng)由雙側(cè)皮質(zhì)延髓束支配，興奮迷走神經(jīng)，可上達(dá)神經(jīng)元，有利于患者吞咽功能、構(gòu)音功能的恢復(fù)[36]?，F(xiàn)代研究也表明，通關(guān)利竅針刺法通過刺激患者頭項(xiàng)頸咽部的特定穴位，發(fā)揮通關(guān)利竅、利咽開音的作用，不僅可以修復(fù)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與延髓運(yùn)動(dòng)核的連接，促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)與再生，重建吞咽反射弧，更有助于PBP患者吞咽肌運(yùn)動(dòng)，改善吞咽功能并提高生命質(zhì)量[37]。本研究不良事件為針刺后出現(xiàn)血腫，因選穴主要集中于頭面部，其毛細(xì)血管豐富，易出現(xiàn)出血及血腫。未觀察到其他不良事件。通過以上安全性評(píng)價(jià)，說明脈絡(luò)舒通丸聯(lián)合通關(guān)利竅針刺法治療具有較高的安全性。

綜上所述，脈絡(luò)舒通丸可有效改善腦梗死后PBP患者吞咽功能，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值與安全性。但本研究不足是回顧性研究納入的數(shù)據(jù)樣本量較小，不能全面地反映脈絡(luò)舒通丸的治療效果。今后可進(jìn)行多中心大樣本、長時(shí)間的前瞻性研究，從而更科學(xué)、全面地評(píng)價(jià)脈絡(luò)舒通丸治療腦梗死后PBP患者的臨床療效，并分析其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。