徐楊飛，楊 凱，趙世華*

(1.池州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，安徽 池州 247100；2.國家心血管病中心 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院磁共振影像科，北京 100037)

法布里(Fabry)病即Anderson-Fabry病(Anderson-Fabry disease， AFD)，為臨床罕見X染色體連鎖隱性遺傳性溶酶體貯積病，與染色體Xq22 a-糖苷酶A(a-Gal A)基因突變導(dǎo)致細胞溶酶體中a-Gal A功能部分或全部缺失有關(guān)，最終造成a-Gal A代謝底物三己糖?；手?globotriaosylceramide， Gb3)正常降解途徑受阻并貯積于全身多種組織細胞的溶酶體中而引發(fā)器官功能障礙；AFD累及心臟是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一[1-2]。本文對近年心臟MRI(cardiac MRI， CMRI)所見AFD表現(xiàn)及最新研究進展進行綜述。

1 AFD概述

全世界范圍內(nèi)AFD患病率約1/100 000，導(dǎo)致男性患者壽命較預(yù)期減少15～20年，女性患者減少6～10年[3]。AFD臨床分型包括經(jīng)典型和非經(jīng)典型，前者臨床癥狀最為嚴重，主要發(fā)生于男性，患者幾無功能性a-Gal A酶活性，臨床癥狀出現(xiàn)較早，多始于兒童期或青春期，可累及全身多系統(tǒng)，如合并外周神經(jīng)痛、皮膚血管角化瘤、腎功能不全和眼部病變等；后者又稱遲發(fā)型、晚發(fā)型，主要發(fā)生于女性，患者體內(nèi)a-Gal A殘留一定活性，臨床癥狀常出現(xiàn)較晚且不典型，又可分為心臟亞型和腎臟亞型，單獨累及心臟或腎臟可為其唯一表現(xiàn)[4]。約75% AFD累及心臟，40%的男性和28%的女性AFD患者僅見心臟受累[2]。AFD累及心臟時，蓄積的Gb3通過釋放促炎性細胞因子、促生長因子和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起心肌細胞外基質(zhì)重構(gòu)、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy， LVH)、血管功能障礙及間質(zhì)纖維化[5]，常表現(xiàn)為心肌肥厚、左心房增大、傳導(dǎo)阻滯、快速性心律失常、微循環(huán)心絞痛及心臟瓣膜病變等，嚴重時可出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗死及心源性猝死[2]，且AFD累及心臟是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，故早期準(zhǔn)確診斷具有重要臨床意義。

2 CMRI觀察AFD累及心臟

憑借優(yōu)越的空間分辨率及軟組織分辨率、大視野和多層面成像等優(yōu)勢，CMRI現(xiàn)已成為評估心臟結(jié)構(gòu)與功能的金標(biāo)準(zhǔn)。釓對比劑延遲強化(late gadolinium enhancement， LGE)成像可用于定性及定量評估心肌纖維化等異常病理學(xué)改變，對于診斷AFD累及心臟、判斷預(yù)后及危險分層等具有重要意義；利用新技術(shù)如T1/T2 mapping、特征追蹤(feature tracking， FT)技術(shù)等可進一步評估心肌微觀組織特征及早期心臟功能改變，有助于診斷AFD累及心臟及判斷預(yù)后。

2.1 心臟電影 心臟電影圖像中，AFD多表現(xiàn)為對稱性LVH(或稱為同心圓樣肥厚)；但越來越多研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，AFD還可表現(xiàn)為不對稱性及局限性LVH。DEVA等[6]根據(jù)有無LVH及LVH累及部位將AFD分為無肥厚(43.6%)、同心圓樣肥厚(43.6%)、室間隔非對稱性肥厚(7.8%)及心尖部肥厚(5.0%)。另外，不同性別可有不同LVH表現(xiàn)，如NORDIN等[8]發(fā)現(xiàn)不同性別AFD患者LVH患病率均與年齡呈正相關(guān)，但男性AFD患者更易出現(xiàn)LVH(男性：66%，女性：27%)，且出現(xiàn)年齡較早(男性：40～49歲，女性：60～69歲)、病情更為嚴重，男性AFD患者左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index， LVMI)甚至高達健康人的2.6倍，女性則為健康人的1.7倍，男性最大室壁厚度為30 mm，女性最大室壁厚度為26 mm。AFD患者易出現(xiàn)左心室質(zhì)量增加，尤以左心室乳頭肌質(zhì)量增加更為明顯。KOZOR等[9-10]發(fā)現(xiàn)，對于48%患者可通過LVMI和LGE成像明確診斷AFD累及心臟，測量乳頭肌質(zhì)量有助于鑒別AFD累及心臟、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy， HCM)、心臟淀粉樣變、高血壓或主動脈狹窄所致LVH。此外，LVH對于預(yù)測AFD患者預(yù)后也有重要價值，LVMI升高者室性心律失常發(fā)生率更高[6]，故LVH是預(yù)測AFD患者發(fā)生心臟不良事件的重要因子。CMRI可準(zhǔn)確、重復(fù)評估AFD患者是否有心臟受累，并評估療效及預(yù)后[11]。

2.2 LGE 已有大量研究[6-7]顯示，AFD累及心臟患者典型LGE位置為左心室基底段下側(cè)壁肌壁間，具體原因尚不清楚，可能與Gb3沉積、心肌應(yīng)力增加、血管分布、心肌相對缺氧環(huán)境、炎癥浸潤、心肌重構(gòu)及心肌肥厚等復(fù)合因素有關(guān)[5-6,12]。AFD患者心臟其他部位也可出現(xiàn)LGE，如肌壁間、心內(nèi)膜下或心外膜下，范圍或局限或廣泛[5-6]，且即使未出現(xiàn)LVH，也可出現(xiàn)LGE[8]。另外，不同性別之間LGE也可表現(xiàn)不一，男性AFD患者心臟LGE出現(xiàn)較早但晚于LVH，女性患者則無論是否出現(xiàn)LVH均可見LGE[8]。LGE是AFD患者發(fā)生不良心臟事件的重要預(yù)測因子[11,13]，出現(xiàn)LGE可能提示酶替代療法治療效果不佳[14]。

2.3 T1 mapping/細胞外容積分數(shù)(extracellular volume， ECV) 心肌T1 mapping極具潛力的定量技術(shù)，可量化圖像中每個像素的T1弛豫時間，特別是可通過非對比劑增強檢查獲得Native T1值；Native T1值降低主要見于鐵沉積、AFD及脂肪瘤化生，其升高則見于心肌纖維化和水腫[15]。心肌ECV可反映細胞外間質(zhì)(包括血管和間質(zhì))在整個心肌中的占比，多數(shù)心血管疾病引發(fā)水腫、重塑或纖維化致間質(zhì)成分增加，將造成ECV增高[15]。

AFD患者Gb3堆積于細胞內(nèi)，使心肌T1弛豫時間縮短，即Native T1值減低，此為AFD的特征性參數(shù)改變[8,16-19]。DEBORDE等[17]的觀察結(jié)果顯示，AFD組室間隔及左心室整體Native T1值均低于HCM組及健康對照組；以室間隔Native T1值940 ms區(qū)分AFD與HCM，其敏感度為88%、特異度為92%，區(qū)分AFD與健康人的敏感度為88%、特異度為86%。KARUR等[18]發(fā)現(xiàn)AFD組室間隔、整體左心室Native T1值和右心室局部T1值均顯著低于HCM組；以室間隔Native T1值1 220 ms為閾值，區(qū)分AFD與HCM的敏感度為97%、特異度為93%。AFD的 Native T1值可隨病理發(fā)展而分為4個階段，依次為Native T1值正常期、低Native T1值期、LVH伴低Native T1值期及Native T1值假性正常值期[8]；在同時存在Gb3沉積和纖維化的區(qū)域，Native T1值可能正常。Native T1值不僅可用于監(jiān)測疾病發(fā)生、發(fā)展，還可早期診斷AFD累及心臟[19]。

不同年齡、不同性別AFD患者心臟Native T1值不完全相同。兒童期Native T1值無明顯降低，但呈下降趨勢，處于進行性亞臨床積累過程。男性Native T1值隨年齡增長而下降的幅度更大，表明其Gb3儲存速度更快；女性患者Native T1值亦下降，于出現(xiàn)LVH后Native T1值趨于穩(wěn)定，而男性患者Native T1值隨LVH程度加重而升高，但部分可出現(xiàn)Native T1值假性正常[8]。此外，出現(xiàn)LGE前，AFD患者的ECV與正常人無顯著差異，主要因Gb3貯積于細胞內(nèi)，細胞外間質(zhì)增加不明顯，故ECV無明顯增高；但出現(xiàn)LGE代表發(fā)生明顯間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致ECV增高[8]。此外，AFD還可累及右心室[18,20]，引發(fā)右心室壁肥厚、LGE及Native T1值降低。

2.4 T2 mapping 以T2W為基礎(chǔ)，可定量精確測量橫向弛豫時間，顯示水腫效果更佳、診斷準(zhǔn)確率更高[21]。心肌T2值增高的主要病理基礎(chǔ)為水腫或炎癥，而T2值降低主要與鐵的超順磁性有關(guān)[22]。越來越多的研究[12]發(fā)現(xiàn)，炎癥參與AFD發(fā)生、發(fā)展，AFD患者左心室基底段下側(cè)壁的T2值明顯增高，提示部分AFD心臟病變?yōu)槁匝仔孕募〔　?/p>

2.5 CMRI-FT 為基于常規(guī)MR電影序列的新興心肌應(yīng)變技術(shù)，操作簡單，圖像空間分辨率高，且無須對比劑，廣泛用于測量心肌應(yīng)變；所測應(yīng)變參數(shù)與超聲斑點追蹤技術(shù)和MR Tagging測量結(jié)果的一致性好[23-25]。

研究[26]發(fā)現(xiàn)，AFD累及心臟伴LVH患者心肌應(yīng)變異常，表現(xiàn)為整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain， GLS)和整體周向應(yīng)變(global circumferential strain， GCS)均受損；不合并LVH者心肌應(yīng)變狀態(tài)不一，無LVH的AFD患者GLS或GCS可與健康人無顯著差異[27-28]，也可出現(xiàn)GLS受損[29-30]。ZHAO等[26]根據(jù)心力衰竭程度及CMRI表現(xiàn)將AFD患者分為3組，與健康人相比，無LVH及LGE者GCS無顯著差異而GLS存在差異，LVH患者(無論存在LGE與否)、合并LGE、左心室壁變薄及心力衰竭患者的GLS、GCS與健康人均存在差異，提示GLS可敏感提示早期心肌收縮異常。CMRI-FT有助于早期診斷AFD累及心臟，未來可能成為影像學(xué)隨訪AFD的方法之一。

2.6 心肌灌注 心肌灌注也已用于AFD研究。KNOTT等[20]評估AFD患者心肌血流，發(fā)現(xiàn)心肌灌注受損甚至發(fā)生于LVH之前，AFD灌注損害以心內(nèi)膜下更為明顯；左心室心內(nèi)膜下為縱向纖維，心內(nèi)膜下灌注異?？刹糠纸忉尲膊≡缙贕LS改變[26]。

3 小結(jié)與展望

AFD累及心臟的CMRI表現(xiàn)具有一定特征性，LGE成像可反映其宏觀變化，T1/T2 mapping及FT技術(shù)能夠反映其微觀或早期病變。隨著技術(shù)的發(fā)展，CMRI可能成為模擬病理的替代工具，即“病理化成像”[31]，在診斷AFD累及心臟、危險分層、評估治療、判斷預(yù)后，以及探索疾病病理特點、發(fā)病機制等方面發(fā)揮更大作用。目前AFD累及心臟研究大多針對左心室，對右心室及左、右心房的研究甚少，與右心室及雙房壁較薄、部分形態(tài)不規(guī)則有關(guān)，導(dǎo)致相關(guān)測量結(jié)果的可重復(fù)性較差，而后者可能成為未來的研究熱點。