周良學 周文武

(四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610041)

衰老是年齡增長必經(jīng)的生命過程，機體的系統(tǒng)器官相繼生理和/或病理變化，整體機能狀態(tài)逐漸下降，隨之發(fā)生一系列結構和功能的退行性改變。神經(jīng)功能主導人體生命活動，癡呆是以認知為核心改變的高級神經(jīng)功能障礙，可出現(xiàn)精神和性格改變，使患者的日常生活能力和社會適應力降低，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重負擔。癡呆已成為世界人口老齡化所面臨的亟待解決的問題之一?；颊叱松窠?jīng)系統(tǒng)自身功能減退異常，其它系統(tǒng)亦可從多方位和多層面影響神經(jīng)系統(tǒng)?，F(xiàn)代研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變常出現(xiàn)神經(jīng)元代謝物異常沉積和神經(jīng)纖維纏結與癡呆的病理生理改變息息相關。因而，癡呆為表現(xiàn)的疾病可涉及神經(jīng)系統(tǒng)多種病變，或者出現(xiàn)共病，盡管其鑒別診斷困難，但影響患者認知與行為。此外，對于衰老與癡呆之間的關系沒有明確，機制也不清楚，導致研究進展緩慢。解決這些問題的思路之一是明確衰老過程中，神經(jīng)細胞的變化特點及壽命。作為神經(jīng)系統(tǒng)最主要的細胞，神經(jīng)元形態(tài)及功能的動態(tài)變化可能是主要方面，但至今懸而未決，以后應該是一個研究的方向和熱點。因此，本文從衰老神經(jīng)元及其微環(huán)境改變方面，述評年齡相關癡呆的發(fā)生發(fā)展現(xiàn)狀與進展。

1 年齡與癡呆

流行病學研究報道顯示，隨著人群生活壽命的延長，癡呆患者人數(shù)明顯增加，發(fā)病率隨著年齡增長而升高[1]。柳葉刀公共衛(wèi)生雜志報道2019年全球估計癡呆患者人數(shù)約5740萬，預計至2050年全球將超過1.5億，女性患病率高于男性[2]。我國60歲以上人群癡呆患者估計約1507萬，年齡性別調(diào)整后發(fā)病率約6%，部份國家地區(qū)80歲以上高齡人群發(fā)病率可高達20%[3-5]。年齡相關癡呆多數(shù)以60歲以上人群為主，主要以阿爾海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性癡呆(Vascular dementia，VD)為主，AD約占總體癡呆人數(shù)三分之二，而其它如額葉癡呆、路易癡呆、帕金森病癡呆(Parkinson disease，PD)等類型約占3%～8%，以上多數(shù)癡呆類型與衰老過程中神經(jīng)退行變所致的基礎疾病相關，部分由腫瘤、感染、血管、外傷、積水等其它因素所致。另外，流行病學研究顯示，年齡相關癡呆的發(fā)生發(fā)展與年齡、性別以及家族家族史密切相關。我們認為，上述調(diào)研均忽視了癡呆的另外一個原因，即特發(fā)性正常壓力腦積水，而且也未對其臨床表現(xiàn)與AD、VD、PD等常重疊而找尋到明確的特異性標志物，容易誤診和漏診，導致錯失外科治療的機會。女性絕經(jīng)后卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)激活CEBPβ/AEPt通路所致癡呆相關病理生理改變是性別差異的重要因素[6]。APOE基因多態(tài)性與癡呆，其中APOE4所有基因型可預測癡呆進展，而其它APOE2/3等位基因相對具有保護作用[7]，如APOE3突變體(V236E)與路易體癡呆和AD密切相關，可減少淀粉樣斑塊聚集[8]。研究者從基因組水平分析癡呆與基因位點多態(tài)性發(fā)現(xiàn)RIMS2、TMEM108、WWOX、APOE等基因可用于癡呆風險預測[9-10]?；蚪M和激素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用遠未徹底闡釋，有待后續(xù)繼續(xù)深入研究。

2 神經(jīng)元衰老與癡呆

隨著年齡增長，腦組織開始逐漸萎縮，神經(jīng)干細胞逐漸衰老。衰老神經(jīng)干細胞在部分神經(jīng)干細胞亞群中占比明顯增加，成熟神經(jīng)干細胞數(shù)量減少，活性降低，使神經(jīng)元的更新與補充能力明顯下降[11]。神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元數(shù)量減少和功能下降，細胞之間突觸連接減少，樹突密度降低，細胞間接觸所形成的突觸減少，神經(jīng)元之間信息傳遞障礙導致認知衰退[12]，這與癡呆發(fā)生發(fā)展關系密切。不同部位神經(jīng)元功能異?？膳c不同類型癡呆相關，如皮質(zhì)神經(jīng)元與老年性癡呆和額葉癡呆相關，皮質(zhì)下神經(jīng)元與帕金森病癡呆、路易體癡呆相關，以及混合型神經(jīng)元異常相關癡呆[13]。盡管那些容易導致或者加速神經(jīng)元衰老的因素或者衰老神經(jīng)元后續(xù)生理、病理功能如何也有部分研究，但相應機制仍不明確。

3 衰老神經(jīng)元代謝變化與癡呆

神經(jīng)元衰老將出現(xiàn)去周期化、線粒體功能異常、大分子結構損傷及分泌型轉化等改變，導致基因組受損、能量代謝異常、細胞形態(tài)結構改變、代謝產(chǎn)物異常聚集、異常分泌等表現(xiàn)，無法發(fā)揮正常神經(jīng)生理功能?；蚪M完整性是維持神經(jīng)元重要結構與功能的重要因素，在衰老細胞內(nèi)DNA損傷修復機制失衡無法維持基因組的穩(wěn)定性。這種神經(jīng)元無法維持正常基因組穩(wěn)定性而出現(xiàn)細胞異常與神經(jīng)退行疾病密切相關，如隨著年齡增加，HDAC1減少或丟失將會出現(xiàn)DNA的8-氧代-鳥嘌呤損傷，這類損傷機制在AD患者中很常見[14]。

神經(jīng)元衰老后能量代謝及物質(zhì)轉運能力下降，致使細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物異常沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。其中，Tua蛋白和Aβ是癡呆密切相關的兩個蛋白。Tua蛋白參與細胞骨架構成維持正常細胞形態(tài)，衰老神經(jīng)元內(nèi)Tua蛋白異常磷酸化而不能參與細胞骨架合成，并在細胞內(nèi)異常聚集和傳遞，使神經(jīng)元突觸纏結，抑制神經(jīng)元功能，是癡呆形成重要原因[15]。Tua蛋白不僅影響神經(jīng)元功能，若傳遞、聚集至神經(jīng)膠質(zhì)細胞，亦可產(chǎn)生毒性作用使其死亡或凋亡，影響神經(jīng)元微環(huán)境[15-16]。Tau蛋白在不同腦葉分布聚集可產(chǎn)生不同神經(jīng)功能異常，可影響記憶、執(zhí)行、視空、言語等高級認知功能[17]。腦淀粉樣蛋白(Aβ)由機體代謝產(chǎn)生，神經(jīng)元內(nèi)Aβ為外周和神經(jīng)細胞自身代謝所產(chǎn)生[18]，早期少量蛋白可能不會出現(xiàn)明顯的功能異常，當后期聚集超出神經(jīng)元所能承擔的負荷后將會影響神經(jīng)元功能，患者將會出現(xiàn)癡呆的表現(xiàn)[19]，但其致病機制尚不清楚。

4 衰老神經(jīng)元環(huán)境及周圍細胞與癡呆

神經(jīng)干及神經(jīng)元衰老后細胞向分泌型轉變，細胞炎性因子、趨化因子等導致細胞微環(huán)境改變、異常激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞及誘導聚集免疫細胞。它們之間相互作用可產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應或免疫殺傷作用，使神經(jīng)元數(shù)量減少和功能異常，出現(xiàn)認知障礙。星形膠質(zhì)細胞作為神經(jīng)元周圍環(huán)境中龐大的細胞群體，參與神經(jīng)連接，對維持神經(jīng)元功能具有重要作用。然而，在神經(jīng)退行性疾病中星形膠質(zhì)細胞可被異常激活形成炎性反應性細胞，通過小膠質(zhì)細胞或異常脂質(zhì)代謝通路產(chǎn)生神經(jīng)毒性或介導免疫殺傷神經(jīng)元[20-21]。少突膠質(zhì)細胞可參與激活異常星形細胞和自身代謝，引發(fā)阿爾茨海默病的炎性小體激活和神經(jīng)病理學改變[22-23]。研究[24]顯示年齡相關癡呆，外周免疫細胞可介入干預神經(jīng)元更新和補充，干細胞群周圍NK細胞可隨著年齡的增長而增加，其具體聚集機制尚不清楚，它可通過炎性介質(zhì)及介導免疫殺傷清除衰老神經(jīng)干細胞[25]。如海馬神經(jīng)干細胞周圍有害的NKp46細胞隨著年齡增加而增加，在衰老過程中加快了神經(jīng)干細胞清除，影響了海馬神經(jīng)元的更新發(fā)生[26]。在路易體癡呆(LBD)中中樞神經(jīng)特有CD4+T細胞群(CXCR4、CD69、TSC22D上調(diào))可參與介導多巴胺能神經(jīng)元死亡[27]。衰老神經(jīng)元與周圍微環(huán)境改變、細胞間作用機制尚不清楚，目前研究顯示膠質(zhì)細胞異?；罨c慢性炎癥介導免疫清除機制作用關鍵。

5 抗衰老與癡呆治療

逆轉和延緩細胞衰老，增強細胞活性或維持細胞正常活力、改變微環(huán)境間接作用神經(jīng)元、調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)等方式維持神經(jīng)元數(shù)量和活力是目前常見的藥物開發(fā)研究理論基礎。多數(shù)研究尚處于理論階段，如日本科學家影山教授從基因組水平使Plagl2表達和抑制Dyrk1a實現(xiàn)逆轉衰老神經(jīng)干細胞，促使其分化增殖補充海馬神經(jīng)元可改善認知功能[24， 28]。目前臨床癡呆的治療藥物主要以激發(fā)興奮神經(jīng)元為主的膽堿酯酶抑制劑和NMDA抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。Tau蛋白和Aβ清除是目前針對神經(jīng)退行疾病及相關癡呆類型藥物開發(fā)的重要理論之一[29-30]。研究者以通過細胞內(nèi)化自噬加快蛋白代謝、細胞間物質(zhì)交換和轉運清除異常沉積物，實現(xiàn)癡呆的改變和逆轉，多數(shù)研究目前尚處于理論或實驗室階段[31]?？?tua蛋白藥物對癡呆治療缺乏療效，而抗Aβ藥物donanemad是近年來治療早期癡呆和輕度認知功能障礙有效藥物[32-33]。目前針對細胞衰老TP53與mTor信號通路相關藥物在癡呆的臨床應用較少。此外，有學者嘗試通過調(diào)節(jié)腸道菌群結構，從而調(diào)整部分有益物質(zhì)吸收，進而延緩或者逆轉癡呆，但備受質(zhì)疑且療效不佳。因而，當前及今后研究癡呆預防、治療、監(jiān)測的藥物和器械是重要的研究方向和熱點。

6 小結

衰老與癡呆二者之間因果關系尚不明確，但從流行病學看，癡呆的發(fā)病率隨著年齡增加呈遞增趨勢。臨床實踐中癡呆早期部分可得有效緩解和控制，癡呆后期往往缺乏有效藥物控制和逆轉。輕度認知障礙和早期癡呆識別困難，難以早期診斷得到有效治療，因此診斷和鑒別診斷的標志物尤為重要。衰老及抗衰老相關研究有望揭示癡呆發(fā)生機制及發(fā)展規(guī)律，以期實現(xiàn)年齡相關認知功能障礙的早期診治，以及為抗癡呆治療提供科研與臨床的理論基礎，有望為抗癡呆治療研發(fā)新藥，改善癡呆患者自理能力及社會適應力，減輕家庭和社會負擔。對特殊類型的癡呆如特發(fā)性正常壓力腦積水，一種可通過外科治療的腦積水，需要找出有效的臨床、影像、分子生物學等方面的標志物，對AD、VD、PD等常見疾病的鑒別診斷極其重要，也必將成為研究的熱點。