李祎萍，錢玉霞，陳 娟，韓高華

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

規(guī)范的藥物臨床試驗(yàn)可獲得某種藥物療效和安全性的客觀證據(jù)，是新藥獲得適應(yīng)癥及上市許可的前提，受試者嚴(yán)格遵守方案接受治療和隨訪是臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。受試者依從性是指在臨床試驗(yàn)的過程中受試者嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案的規(guī)定使用試驗(yàn)藥物以及隨訪階段按時(shí)復(fù)查、復(fù)診的意愿和執(zhí)行情況[1]，參加抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的受試者通常是晚期腫瘤患者，容易出現(xiàn)倦怠、消極的情緒，導(dǎo)致依從性不佳，特別是隨訪階段的依從性更差[2]，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的隨訪不及時(shí)甚至數(shù)據(jù)缺失，嚴(yán)重影響臨床研究的質(zhì)量和對(duì)藥物療效的判斷，需要臨床試驗(yàn)研究者想辦法加以解決。

要改變受試者隨訪期間的隨意行為，需要改變他們的認(rèn)知，使他們充分認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)隨訪的重要性和作為受試者準(zhǔn)時(shí)訪視的必要性。在行為干預(yù)理論領(lǐng)域中，知信行（knowledge, belief and attitude , practice, KAP/KABP）理論解釋了如何改變個(gè)體的態(tài)度和行為[3]，該理論認(rèn)為獲取知識(shí)會(huì)產(chǎn)生正確信念和積極態(tài)度，而信念和態(tài)度可促進(jìn)個(gè)體利用知識(shí)展開行動(dòng)[4,5]。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，研究護(hù)師與受試者有較多的接觸時(shí)間和溝通機(jī)會(huì)，也容易得到受試者的信任。為此在幾項(xiàng)面對(duì)腫瘤患者的III期臨床試驗(yàn)中組織研究護(hù)師對(duì)受試者進(jìn)行KAP 模式教育，宣講隨訪重要性、改變受試者的觀念，觀察接受KAP 模式教育的受試者與普通受試者隨訪依從性的差異，評(píng)估KAP 模式提高臨床試驗(yàn)受試者隨訪依從性的應(yīng)用價(jià)值，為更好地開展III 期臨床試驗(yàn)、獲得更高質(zhì)量數(shù)據(jù)提供基礎(chǔ)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料從2019年到2021年我院腫瘤科及血液科完成4 項(xiàng)抗腫瘤藥物的III 期臨床試驗(yàn)，共78名受試者。采用數(shù)字隨機(jī)表法將這些受試者隨機(jī)分為普通受試者組和KAP 模式組，各39 名。其中對(duì)照組男性24人，女性15人；KAP組男性27人，女性12人。

1.2 研究方法對(duì)照組在簽署臨床試驗(yàn)知情同意書時(shí)由主要研究者（principal investigator, PI）與其溝通，交代臨床試驗(yàn)方案、受試者權(quán)益和義務(wù)，強(qiáng)調(diào)隨訪期間的訪視時(shí)間節(jié)點(diǎn)和注意事項(xiàng)；進(jìn)入臨床試驗(yàn)實(shí)施階段主要由研究醫(yī)師、臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator,CRC）與受試者溝通；進(jìn)入隨訪階段，則主要是CRC 與受試者保持聯(lián)系，提醒或督促受試者按時(shí)返院做相關(guān)檢查和隨訪。研究護(hù)師嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案給予受試者相關(guān)體檢、給藥及日常護(hù)理。KAP 組受試者接受與對(duì)照組受試者完全一致的PI、研究醫(yī)師及CRC溝通，研究護(hù)師對(duì)KAP 組受試者的給藥及日常護(hù)理也與普通受試者保持一致，在此基礎(chǔ)之上增加了研究護(hù)師有關(guān)隨訪重要性的KAP模式宣教。

1.3 KAP 組的隨訪宣教內(nèi)容根據(jù)KAP 理論，按照信息、知識(shí)、信念和行為4 個(gè)步驟制定關(guān)于隨訪的護(hù)理宣教方案，具體如下: （1）信息收集：在受試者首次進(jìn)入病房時(shí)，研究護(hù)師認(rèn)真、耐心地與受試者談話，收集其家庭及教育背景、心理狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)情況及對(duì)疾病的認(rèn)知程度。建立良好的護(hù)患關(guān)系，并對(duì)受試者關(guān)于所患疾病和參加臨床試驗(yàn)的認(rèn)知、負(fù)性心理等情況進(jìn)行評(píng)估。（2）傳授知識(shí)：研究護(hù)師首先通過前期的分析評(píng)估找出受試者的關(guān)注點(diǎn)，以此作為切入點(diǎn)與受試者進(jìn)行溝通。告知受試者所患疾病及常用治療方法，以提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知；之后結(jié)合研究方案、招募廣告等材料向受試者說明參加藥物臨床試驗(yàn)的可能獲益，按時(shí)隨訪確保研究者獲得隨訪數(shù)據(jù)的重要意義，并告知受試者在隨訪階段可獲得的幫助。（3）增強(qiáng)信心、轉(zhuǎn)變觀念：研究護(hù)師在受試者每次進(jìn)行治療時(shí)關(guān)心其一般狀況和無不良反應(yīng)，提醒其一旦出現(xiàn)不適及時(shí)聯(lián)系研究醫(yī)師尋求幫助，潛移默化地培養(yǎng)受試者及時(shí)隨訪的意識(shí)。對(duì)隨訪依從性很好的受試者，比如按時(shí)帶糞便樣本返院隨訪的受試者予以口頭表?yè)P(yáng)及額外交通補(bǔ)貼等獎(jiǎng)勵(lì)，以此來轉(zhuǎn)變受試者隨訪不積極甚至無故拖延的不良習(xí)慣，增強(qiáng)受試者及時(shí)隨訪的主觀自覺性。（4）促使患者行動(dòng)：在受試者確立了愿意及時(shí)隨訪的觀念后，研究護(hù)師可在每次治療結(jié)束出院時(shí)通過發(fā)放溫馨小貼士或用微信提醒受試者隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)，促使其及時(shí)隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)(1)平均通知次數(shù)：臨床試驗(yàn)中研究醫(yī)師或CRC會(huì)在規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)之前1～2天電話通知受試者隨訪，但經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)受試者不接電話或者答應(yīng)后爽約的情況，需要多次通知，耗費(fèi)了大量的時(shí)間和精力。通過比較KAP 組受試者與對(duì)照組受試者的平均通知次數(shù)可以評(píng)估KAP 模式提升患者隨訪依從性的效能；（2）平均延誤天數(shù)：受各種主觀或客觀因素的影響，臨床試驗(yàn)受試者經(jīng)常出現(xiàn)不按隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)來院復(fù)查的情況，因此臨床試驗(yàn)方案通常允許有一定的延誤，如每6周復(fù)查一次的CT檢查，會(huì)允許±7天的誤差。通過比較KAP 組受試者與對(duì)照組受試者的平均延誤天數(shù)可評(píng)估KAP 模式對(duì)受試者隨訪依從性的影響。（3）隨訪數(shù)據(jù)缺失率：許多抗腫瘤藥物III期臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS） 或總生存期（overall survival,OS），次要終點(diǎn)包括毒副反應(yīng)和患者生活質(zhì)量等；進(jìn)入免疫治療時(shí)代，免疫治療藥物的III期臨床試驗(yàn)還要觀察基因組學(xué)或代謝組學(xué)的變化，隨訪階段需要收集受試者的血液或糞便樣本，這些都需要受試者按時(shí)隨訪以獲得所需生存數(shù)據(jù)或生物樣本。真實(shí)世界中常有受試者不能按時(shí)返院檢查或不能提供符合標(biāo)準(zhǔn)的樣本，導(dǎo)致方案規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)的隨訪數(shù)據(jù)缺失。通過比較KAP 組受試者與對(duì)照組受試者的隨訪數(shù)據(jù)缺失率可評(píng)估KAP 模式對(duì)受試者隨訪依從性的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較行t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用：n(%)表示，組間比較行卡方檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)共78 名受試者，最終完成全部試驗(yàn)且有完整隨訪資料的71名。對(duì)照組受試者34 名，其中男性22 名、女性12 名，中位年齡65.4±7.8 歲，受試者初中以上學(xué)歷者17 人，占比50%；KAP 組受試者37 名，其中男性24 名、女性13 名，中位年齡66.5±8.1 歲，初中以上學(xué)歷者19人，占比51.35%。性別、年齡及受教育背景在兩組之間無差異。

2.2 兩組平均通知次數(shù)的比較對(duì)照組受試者每次隨訪平均需要電話通知3.25次（3.25±1.86），而KAP 組受試者每次隨訪所需通知次數(shù)為2.15 次（2.15±1.04），結(jié)果顯示KAP 組所需電話通知次數(shù)顯著少于對(duì)照組受試者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）（見表1）。

表1 對(duì)照組和KAP組受試者每次隨訪所需通知次數(shù)

2.3 兩組平均延誤天數(shù)的比較對(duì)照組受試者隨訪時(shí)間距離規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)的平均延誤天數(shù)為4.72天（4.72±2.35），而KAP 組的延誤天數(shù)為2.85 天（2.85±1.28），結(jié)果顯示KAP 組受試者的隨訪延誤天數(shù)顯著小于普通受試者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）（見表2）。

表2 對(duì)照組和KAP組受試者隨訪延誤天數(shù)

2.4 兩組隨訪數(shù)據(jù)缺失率的比較對(duì)照組受試者在隨訪階段共需408 次隨訪事件，包括生物標(biāo)本采集和影像學(xué)檢查，出現(xiàn)了44次未按時(shí)隨訪，隨訪數(shù)據(jù)缺失率為10.78%；KAP 組受試者在隨訪階段共需481次隨訪事件，出現(xiàn)了23次未按時(shí)隨訪，隨訪數(shù)據(jù)缺失率為4.78%，結(jié)果顯示KAP 組受試者的隨訪數(shù)據(jù)缺失率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）（見表3）。

表3 對(duì)照組和KAP組受試者隨訪數(shù)據(jù)缺失

2.5 KAP模式在不同文化程度受試者之間提升隨訪依從性的差異以初中學(xué)歷為界，將臨床試驗(yàn)受試者的文化程度進(jìn)行分組，比較KAP 模式提升受試者隨訪依從性在不同文化程度之間的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)初中學(xué)歷以上受試者的平均通知次數(shù)和平均延誤天數(shù)在對(duì)照組和KAP 組之間均無差異（P值均>0.05），僅數(shù)據(jù)缺失率KAP 組略好于普通受試者（見表4）；而初中以下學(xué)歷的KAP受試者的上述三個(gè)指標(biāo)均明顯好于對(duì)照組受試者（見表5），這一結(jié)果說明初中學(xué)歷以下受試者不能很好的理解藥物臨床試驗(yàn)隨訪的重要性，通常依從性較差，而KAP 模式可以增強(qiáng)這部分受試者的隨訪依從性。

表4 初中以上學(xué)歷受試者在不同組別之間各個(gè)指標(biāo)的差異

表5 初中以下學(xué)歷受試者在不同組別之間各個(gè)指標(biāo)的差異

3 討論

患者的生存獲益，包括PFS、OS，是抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的主要觀察終點(diǎn)，藥物不良反應(yīng)通常是次要終點(diǎn)。評(píng)估這些終點(diǎn)事件需要較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，一般會(huì)給受試者提供交通補(bǔ)貼和免費(fèi)檢查的措施來鼓勵(lì)患者配合隨訪。但即使如此，仍有一些受試者不能按時(shí)隨訪，導(dǎo)致隨訪不規(guī)范、數(shù)據(jù)不完整，嚴(yán)重影響臨床試驗(yàn)的進(jìn)度甚至影響試驗(yàn)結(jié)果。因此，探討受試者隨訪依從性差的原因、尋找提升隨訪依從性的方法對(duì)于臨床試驗(yàn)具有重要意義[6]。

分析受試者隨訪依從性差的原因，主要是這些患者不了解臨床試驗(yàn)的目的、性質(zhì)以及通過藥物臨床試驗(yàn)促進(jìn)抗腫瘤藥物發(fā)展的意義，更不清楚隨訪的重要價(jià)值。在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，老年患者、文化程度較低的受試者有懷疑臨床試驗(yàn)作用、容易違背方案以及更多不配合隨訪的現(xiàn)象。提高受試者隨訪依從性的關(guān)鍵在于改變其對(duì)隨訪的認(rèn)知。知信行（KAP）模式是最重要的行為干預(yù)理論之一，該理論將人類行為的改變解釋為獲得知識(shí)、產(chǎn)生信念或態(tài)度以及形成行為，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于行為科學(xué)、慢性病管理[7,8]和流行病學(xué)領(lǐng)域，如近兩年很多研究者報(bào)道利用KAP 模式進(jìn)行新冠病毒疫情的防控[9,10]，本研究就嘗試?yán)肒AP模式來提升受試者的隨訪依從性。

研究結(jié)果顯示，利用KAP 模式對(duì)參加臨床試驗(yàn)的腫瘤患者進(jìn)行宣講教育，可以增加受試者對(duì)隨訪的了解（知）、提高他們積極隨訪的意識(shí)（信），最終提升了隨訪的依從性（行），表現(xiàn)為每次隨訪的平均通知次數(shù)、隨訪誤差天數(shù)、數(shù)據(jù)缺失率均有顯著性下降。按照受試者的受教育程度進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示KAP 模式對(duì)初中以下學(xué)歷的腫瘤患者隨訪依從性提升效果更為明顯。

本研究結(jié)果證實(shí)利用知信行理論對(duì)參與抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的受試者進(jìn)行管理，可明顯提高受試者隨訪的依從性，值得在今后的藥物臨床試驗(yàn)中借鑒并進(jìn)一步完善。