蘭玲

福建省婦幼保健院·福建醫(yī)科大學婦兒臨床醫(yī)學院 (福建福州 350000)

復發(fā)性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產，是臨床常見的妊娠并發(fā)癥。有研究表明，生殖系統(tǒng)異常、遺傳、內分泌異常等因素均可引發(fā)RSA[1]。該病的發(fā)生率為0.4%～0.8%，其中約50%的RSA患者為不明原因復發(fā)性流產(unexplained recurrent spontance abortion，URSA)[2]。而部分RSA患者同時合并抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)。RSA合并APS是一種以反復發(fā)作的血栓形成和流產為主要特征的臨床綜合征。對于RSA合并APS患者，臨床多采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松三聯(lián)藥物治療。但由于RSA患者存在較大的個體差異，部分患者的治療效果并不理想，因此需尋找其他藥物聯(lián)合應用。達肝素鈉注射液屬于低分子肝素的一種，可在保護胎盤發(fā)育的同時影響滋養(yǎng)層細胞的增生，對提高妊娠成功率具有促進作用[3]。本研究主要探討阿司匹林+羥氯喹+潑尼松+達肝素鈉注射液治療RSA合并APS患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年10月在我院接受治療的140例RSA合并APS患者為研究對象，根據治療方法的不同將其分為對照組(75例)和試驗組(65例)。對照組年齡16～43歲，平均(29.45±3.74)歲；流產次數2～5次，平均(3.27±0.61)次。試驗組年齡17～43歲，平均(29.78±3.65)歲；流產次數2～5次，平均(3.14±0.58)次。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均知曉研究內容并簽署知情同意書。

納入標準：符合《復發(fā)性流產診治的專家共識》[4]中RSA相關診斷標準；自然流產2次或2次以上，無活產史；確診為合并APS[5]；具有良好的表達和交流能力，對本研究高度配合。排除標準：合并內分泌異常；存在凝血功能障礙或免疫功能異常；因感染等其他原因導致流產。

1.2 方法

對照組采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松三聯(lián)藥物治療：給予患者阿司匹林腸溶片(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113013，規(guī)格：100 mg×30片)口服，劑量為100 mg/次，1次/d；硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263，規(guī)格：0.2 g×10片/盒)口服，劑量為0.2 g/次，1次/d；醋酸潑尼松片(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020636，規(guī)格：5 mg×100片)口服，10 mg/次，早、晚各1次。

試驗組在對照組基礎上聯(lián)合達肝素鈉注射液進行治療：給予患者達肝素鈉注射液(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注冊證號H20170040，規(guī)格：0.2 ml︰2 500 IU)皮下注射，劑量為5 000 U/次，1次/d。

兩組均持續(xù)治療12周，且整個治療過程中均未使用其他療效類似藥物。

1.3 評價指標

(1)妊娠結局：比較兩組治療后的妊娠成功率，其中，妊娠時間≥7個月或分娩活嬰為妊娠成功。(2)凝血功能及免疫細胞因子：于治療前后采集患者空腹全血標本，采血部位為上肢淺靜脈，分別使用藍色枸櫞酸鈉抗凝管采集2 ml全血樣本用于凝血功能檢測、黃色促凝膠管采集3～4 ml全血樣本進行生化免疫學檢測(黃管需在室溫下靜置至有血清析出)；隨后將標本置入離心機(上海啟前電子科技有限公司，QQM50)以3 500 r/min離心處理10 min，采用PUN-2048A半自動凝血分析儀(北京普朗新技術有限公司)檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)BG)、D-二聚體水平，采用貝克曼AU5800全自動生化免疫分析一體機以及配套試劑盒上機檢測轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)及白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 妊娠結局

治療后，試驗組妊娠成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后的妊娠成功率比較

2.2 凝血功能

治療前，兩組APTT、FBG及D-二聚體水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組APTT、FBG及D-二聚體水平均低于治療前，且試驗組FBG及D-二聚體水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，試驗組APTT雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后的凝血功能比較

2.3 免疫細胞因子

治療前，兩組TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的免疫細胞因子水平比較

3 討論

RSA的發(fā)生與環(huán)境因素、心理因素、不良生活習慣以及營養(yǎng)不均衡等因素有關。目前，臨床上約有50% RSA患者的流產誘因不明[6]。而由于反復流產產婦自身心理壓力及焦慮情緒不斷累積，可導致內分泌失調、神經遞質釋放異常，對機體造成負面影響，此種情況下再次流產的發(fā)生風險也會相應增加，從而陷入惡性循環(huán)[7]。有研究表明，采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松三聯(lián)治療對提高RSA患者的妊娠成功率具有顯著的效果[8]。但由于患者之間存在個體差異，部分RSA患者接受三聯(lián)治療的效果欠佳。而當RSA合并APS時，患者臨床表現(xiàn)為反復出現(xiàn)靜脈或動脈血栓。若病情持續(xù)發(fā)展，則會累及中樞神經系統(tǒng)、腎、肺及心臟等重要器官。在APS患者中，約50%會發(fā)生習慣性流產。流產通常發(fā)生在妊娠中后期，主要由胎盤血管血栓形成、胎盤梗死導致胎盤功能下降所致。其中，微血管血栓形成是導致胎盤灌注功能不良的影響因素之一，因此，尋找一種針對性藥物十分必要。達肝素鈉注射液是一種含有達肝素鈉的抗血栓劑，對于治療急性深靜脈血栓具有良好的效果。

本研究結果顯示，治療后，試驗組妊娠成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明聯(lián)合使用達肝素鈉注射治療能夠有效提高復發(fā)性流產患者的妊娠成功率。其原因為，常規(guī)抗凝治療能夠有效降低血栓形成風險，改善血流灌注，為胎兒提供更佳的營養(yǎng)供給，在此基礎上聯(lián)合使用肝素注射治療可影響滋養(yǎng)層細胞的發(fā)育能力，從而對胚胎發(fā)育起到保護作用[9-10]；此外，達肝素鈉注射液輔助三聯(lián)藥物治療還可降低循環(huán)免疫復合物沉積，對胎盤血管的微循環(huán)發(fā)揮改善作用，可更好地控制流產風險，提高妊娠成功率。

FBG是參與凝血、止血過程的重要纖維蛋白，能夠促進血小板聚集，增加血液黏滯性以及外周阻力；D-二聚體作為一種纖維蛋白產物，在體內出現(xiàn)升高說明機體存在明顯的高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進。本研究結果顯示，治療后，兩組APTT、FBG及D-二聚體水平均低于治療前，且試驗組FBG及D-二聚體水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，試驗組APTT雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明聯(lián)合使用達肝素鈉注射治療能夠有效調節(jié)患者凝血功能，適當延長凝血時間，但不會因抗凝作用影響患者受創(chuàng)時的正常止血功能。其原因為，達肝素鈉注射液可直接作用于凝血因子X，抵抗Xa活性，同時可阻斷內源性以及外源性凝血途徑；該藥物還能和抗凝血酶Ⅲ結合，并增強后者對凝血因子活性的抑制作用，尤其對凝血因子Ⅱ的抑制作用十分顯著，能給發(fā)揮良好的抗凝效果；此外，達肝素鈉注射液對機體病理狀態(tài)下血小板聚集、纖維蛋白原的影響相對輕微，具有較高的安全性。因此，本研究中試驗組的血液循環(huán)得到了較好的激發(fā)，繼而使胎盤因血栓形成、功能減退而引發(fā)的流產風險相應降低。

TGF-β、IFN-γ在機體炎癥反應、組織修復以及免疫功能的調節(jié)上具有重要作用；IL-4及IL-10則參與B細胞的增殖，促進抗體產生[11-12]。本研究結果顯示，治療后，兩組TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明肝素鈉的聯(lián)合使用能有效緩解機體APS患者機體的過敏以及炎癥癥狀。其原因為，達肝素鈉注射液可以參與抑制緩激肽的合成，從而緩解機體免疫系統(tǒng)的過度應激反應，進而消除腫脹以及炎性反應。朱建波等[13]學者研究認為，低分子肝素鈉可通過阻斷IL-6的合成途徑降低全身炎性反應，從而幫助患者清除體內不必要的免疫應激反應，幫助免疫細胞和組織恢復正常功能狀態(tài)，有效調節(jié)內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，降低TGF-β、IFN-γ、IL-4以及IL-10水平。

綜上所述，采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松+達肝素鈉注射液治療RSA合并APS患者的療效顯著，可有效提高患者的妊娠成功率，改善機體凝血功能，促進機體免疫細胞因子恢復。