王招秀，趙黎明，劉含秋，阮秀杭，魏新華

（1.廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學附屬第二醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510180；2.四川省人民醫(yī)院放射科，四川 成都 610072；3.復旦大學附屬華山醫(yī)院放射科，上海 200040）

神經元核內包涵體病（Neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種緩慢進展的神經系統(tǒng)變性疾病，其病理學特征為中樞、外周和自主神經系統(tǒng)細胞以及內臟器官細胞中發(fā)現嗜酸性透明核內包涵體[1]。包括散發(fā)型和家族型，兒童、少年及成人均可發(fā)病。關于NIID 的發(fā)病機制尚未明確。國內報道鮮見，各專科醫(yī)師對此病認識不足，易漏診誤診。本文回顧性分析了7 例確診為NIID 的成人患者的影像資料，結合患者的病程及臨床表現，對成人型NIID 患者的基本影像及動態(tài)影像演變規(guī)律進行分析，旨在提高對此病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集經皮膚活檢證實且有完整臨床及影像資料的NIID 患者共7 例（女5例，男2 例），發(fā)病年齡44～69歲，平均（58.0±8.0）歲。其中3 例患者在疾病發(fā)作后行腦脊液穿刺檢查。

1.2 影像學檢查與分析

全部病例均行MRI 平掃，其中5 例行2 次及以上MRI 檢查，有5 例患者行MRI 平掃合并增強掃描，6 例合并磁敏感加權成像（SWI），1 例合并磁共振血管成像（MRA）。另有3 例患者行計算機斷層掃描（CT）平掃，2 例合并CT 灌注檢查，3 例合并計算機斷層掃描血管造影術（CTA），與同時期MRI 檢查相隔均未超過1 周。

MRI 檢查：采用GE Signa 1.5T、GE Excite 3.0T、Simens Magnetom Expert 3.0T 超導MR 掃描儀，常規(guī)行橫斷面、矢狀面、冠狀面掃描，掃描層厚5～8 mm，層間距2 mm。MRI 平掃包括SE T1WI、FSE T2WI、液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、彌散加權成像（DWI），部分包括SWI、MRA 掃描。MRI 增強掃描：使用磁顯葡胺（Gd-DTPA）以0.2 mg/kg 的速率經靜脈注射，采用SE T1WI 序列。

CT 檢查：采用GE High Speed X/I 螺旋CT 掃描機，常規(guī)行顱腦橫斷面掃描，層厚和層距均為10 mm，部分包括CTA 及灌注掃描。增強掃描：經靜脈注射100 mL 歐乃派克（Omnipaque）。

由兩名主治及以上的影像科醫(yī)師對病灶部位、范圍、形態(tài)、信號/密度、強化方式等進行獨立觀察分析后再聯(lián)合確定。

1.3 病理檢查及分析

本組7 例患者均進行了皮膚活檢。取外踝上10cm處的皮膚進行活檢，活檢標本分為兩部分，一部分經冰凍切片后行蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組織化學染色，檢查泛素、p62 蛋白表達情況；另一部分經固定、包埋制成超薄切片，于染色后透射電鏡下觀察。由兩名主治醫(yī)師及以上職稱的病理科醫(yī)師鏡下觀察組織形態(tài)學表現并行組織化學檢測，經討論后確定最終結果。

2 結果

2.1 病理及臨床表現

本研究7 例患者的皮膚病理改變：HE 染色可見部分汗腺細胞、脂肪細胞和纖維細胞的細胞核內存在嗜酸性包涵體，免疫組織化學染色可見包涵體p62 抗體、嗜酸性泛素抗體染色呈強陽性，結合影像學檢查最終診斷為NIID。

本研究中7 例NIID 患者發(fā)病年齡在44 歲及以上，均無明確家族史，考慮為散發(fā)的成人型NIID。5例患者表現為反復發(fā)作性癥狀，2 例患者表現為進行性持續(xù)性病程，7 例病程時長為5 月～20年，平均（84.0±81.0）月。NIID 患者臨床表現具有高度異質性，主要癥狀包括認知障礙（5/7）、頭暈（4/7）、頭痛（4/7）、意識障礙（4/7）、膀胱功能障礙（4/7），部分可出現發(fā)熱（3/7）、惡心嘔吐（3/7）、震顫（3/7）、肢體無力（3/7）、視覺障礙（2/7）、精神行為異常（2/7）、言語困難（1/7）等。3 例患者腦脊液檢查顯示腦脊液蛋白含量明顯升高。

2.2 影像表現

成人型NIID 的影像表現與病程及病情嚴重程度有關，在急性發(fā)作或明顯進展后可出現一系列基本影像表現，包括：①DWI 皮髓質交界區(qū)曲線樣高信號，國內學者稱之為皮質下綢帶征[2]，本組7 例患者均有出現（7/7），以額頂葉多見，多數（5/7）呈對稱性，沿皮質下延伸，增強掃描（4/4）均無強化。DWI 高信號易累及胼胝體（5/7），且個別胼胝體DWI 高信號的出現早于皮質下綢帶征（1/5）。②腦白質高信號（7/7）、幕上腦室不同程度擴大及不同程度腦萎縮（6/7）。7例患者在T2WI 和/或FLAIR 序列上均顯示不同程度的腦白質高信號，多數（5/7）呈對稱性，且病程較長的患者，腦白質高信號更明顯。6 例患者合并幕上腦室不同程度擴大，腦溝、腦池不同程度增寬，且4例病程較長的患者腦萎縮更明顯。③顱腦CT 示腦白質密度減低，3 例患者CT 平掃可見腦白質密度不同程度減低，2 例呈對稱性。此外，SWI、CTA 及MRA顯示成人型NIID 患者無明顯相關的血管病變。

本組5 例患者行2 次及以上MRI 檢查，動態(tài)觀察顱腦的MRI 變化。2 例患者在疾病早期類似急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作后2～3 周內，MRI 示病變區(qū)域腦實質腫脹，增強掃描呈腦回狀強化，CT 示腦實質密度增高，相應部位腦血容量增加。DWI 皮質下綢帶征出現或消失的時間不定。5 例首次發(fā)現DWI 皮質下綢帶征的MRI 檢查距離最近一次急性發(fā)病或明顯進展的時間為11～30 d，平均（20.0±9.0）d，距離起病時間的個體差異明顯，為11 d～10年，平均

（52.0±54.0）月。隨著病情進展，多數（4/5）患者該信號持續(xù)存在且逐漸進展，少數（1/5）可明顯緩解。

3 討論

3.1 概論

1968 年Lindenberg等[3]首次報道在1 例患者的尸檢中發(fā)現其腦和內臟器官細胞內存在大量嗜酸性核內包涵體，當時認為這種球形、類似病毒的顆粒狀物質是慢性潛在的病毒感染所致。1980年，Sung等[4]報道了1 例臨床與病理類似的患者，尸檢病理證實中樞、外周以及自主神經中存在大量相似的核內包涵體，與病毒感染無關，提出以“神經核內透明質包涵體病”（Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）作為該疾病的名稱，后又有學者稱之為核內包涵體病（Intranuclear inclusion body disease，INIBD）、NIID，其中以NIID 應用較為廣泛。2003年，Takahashi-Fujigasaki等[5]根據發(fā)病年齡將NIID 分為嬰兒型、青少年型及成人型，根據遺傳方式分為散發(fā)型和家族型。2011 年以前NIID 的確診方式主要依靠尸檢、直腸活檢、神經活檢等，多為嬰幼兒及青少年。2011年，日本學者Sone等[1]在皮膚活檢標本中發(fā)現了嗜酸性核內包涵體的存在，認為皮膚活檢是一種有效且侵入性較小的診斷手段，并于2014 年提出DWI 特征性皮髓質交界區(qū)高信號影是診斷NIID 的另一重要線索[6]。隨著NIID 特征性影像的發(fā)現以及皮膚活檢的開展，國內外關于NIID的報道尤其是成人型NIID 的報道數量逐漸增多，有學者認為本病或許并不像我們以往認為的那樣罕見[7]。

3.2 病理及臨床表現

NIID 主要病理改變?yōu)椴煌潭鹊纳窠浽獊G失、神經元及非神經元細胞核內發(fā)現嗜酸性包涵體。神經元核內包涵體（Neuronal intranuclear inclusions，NIIs）內含有泛素-蛋白酶體（細胞內蛋白降解系統(tǒng)的主要途徑）相關的蛋白如泛素、p62，其形成與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)的功能障礙有關，被認為是由于蛋白質在細胞核內過度積累而形成[7]。該包涵體位于核周，直徑為1.5～10.0 μm，電鏡下表現為無膜結構的纖維物質，HE 常規(guī)染色呈嗜酸性，免疫組化p62、泛素抗體染色呈陽性。NIIs 已報道見于神經、呼吸、胃腸道、內分泌、泌尿、循環(huán)、生殖、運動及其它（如皮膚）各種系統(tǒng)的組織內，其中以神經系統(tǒng)受累最為常見，且累及多個系統(tǒng)時，神經系統(tǒng)通常最先受累[8]。研究表明通過皮膚活檢檢測到包涵體與神經元核內檢測到的包涵體在形態(tài)及免疫組化方面表現相同[9]。

NIID 為異質性疾病，其臨床癥狀多變且無特異性，基于目前的報道，根據其累及的部位將癥狀進行分類：①累及中樞神經系統(tǒng)皮質：發(fā)作性意識障礙、癲癇、發(fā)作性腦病、精神癥狀等；②累及皮層下：以癡呆最常見；③累及錐體外系：震顫、強直等；④累及小腦：如共濟失調；⑤累及周圍神經系統(tǒng)：感覺障礙、遠端肌力下降、末梢型肢體麻木等；⑥累及自主神經系統(tǒng)：瞳孔縮小、胃腸功能紊亂、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙等。2016年，Sone等[10]對57 例成人型NIID 的研究發(fā)現其發(fā)病年齡多為50 歲以后，少數病例發(fā)病年齡更早。成人型NIID 不僅可以表現為緩慢進展的多系統(tǒng)癥狀，也可表現為反復發(fā)作的類似急性腦炎或卒中樣急性腦病癥狀的病程[10-12]。本組病例系成人起病的散發(fā)型NIID，女性多見，常見癥狀為認知障礙、頭暈、頭痛、意識障礙、發(fā)熱、惡心嘔吐和膀胱功能障礙，隨著疾病進展，出現震顫、肢體無力、視覺障礙、言語困難、精神行為異常等癥狀，其中有2 例患者出現類似急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作，與既往報道基本相符。3 例患者發(fā)作期間行腦脊液檢查，發(fā)現腦脊液蛋白含量均明顯升高，與既往報道一致[10]。

3.3 動態(tài)影像特征及發(fā)病機制

部分NIID 患者臨床表現為急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作，在較為嚴重的急性發(fā)作后2～3 周內，MRI 表現為局部腦實質腫脹，增強掃描呈腦回狀強化，CT 顯示腦實質密度增高，且病變區(qū)域腦血容量增加。最近有研究也報道了臨床表現為亞急性腦病癥狀的患者影像上表現為局灶性水腫及皮層增強[11，13]。此時期影像表現與線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣腦病急性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)相似[14-16]。推測在廣泛包涵體形成的背景下，局部神經元或星形膠質細胞或其它細胞的蛋白質代謝障礙，導致類似非缺血性神經血管事件的發(fā)生。病變區(qū)域呈可逆性高灌注和血管源性水腫，DWI 呈稍高信號，不同于缺血性卒中所顯示的明顯高信號。成人型NIID 患者多無明顯腦血管異常，腦回狀強化可能是由于高灌注引起的局部滲出或循環(huán)障礙所致。腦回狀強化多數出現在較為嚴重的急性發(fā)作后，當發(fā)作癥狀較輕、病變較為局限時，MRI 變化多不明顯，此時成人型NIID 患者可能呈現隱匿、緩慢地進展。

DWI 皮質下綢帶征被認為是成人型NIID 的特征性影像學表現[10]，其出現的時間及轉歸存在較大個體差異，甚至同一患者不同部位存在明顯不同。本組病例中該征象在患者發(fā)病數周至數年后出現，且多數患者持續(xù)存在并逐漸進展，少數可明顯緩解。少數患者胼胝體DWI 高信號可先于皮質下綢帶征出現。DWI 高信號局限于皮髓質交界區(qū)，隨著疾病進展沿皮層下擴展，但不會延伸至腦白質區(qū)。Sone等[10]及Yokoi等[17]的病理研究顯示皮質下綢帶征與僅出現在皮質下“U”形纖維附近的多發(fā)局灶性海綿樣變有關，且該區(qū)域星形膠質細胞的丟失相比其它區(qū)域更為明顯。筆者推測當成人型NIID 急性發(fā)作后，皮質區(qū)的高灌注和血管源性血腫得到及時糾正，皮質強化緩解、CT 密度逐漸減低。然而由于某些原因（高灌注后微血管損傷或者皮質下細胞內NIIs 不利于該區(qū)域細胞能量代謝障礙恢復）導致該區(qū)域細胞陸續(xù)出現持續(xù)慢性缺血，引起細胞毒性水腫，繼而出現皮質下綢帶征，DWI 呈類似缺血性卒中樣高信號，隨著該區(qū)域細胞明顯凋亡，病理上呈現海綿樣變。Abe等[18]研究認為DWI 高信號的發(fā)生存在一定的規(guī)律，即病變由雙側額葉向頂枕葉延伸，本組病例部分呈類似發(fā)展趨勢。

既往認為NIID 患者DWI 皮質下高信號是恒定的，不會消失。Kawarabayashi等[19]對1 例NIID 患者隨訪5 年后發(fā)現DWI 高信號消失，推測可能與神經元死亡及膠質增生有關。本組1 例患者隨訪8 月后復查顯示，在疾病長期緩解（未發(fā)作）的情況下，皮質下綢帶征較前明顯緩解，鄰近腦室擴大較前顯著，與上述報道一致。陳玲瓏等[20]對比1 例NIID 患者5 年前后MRI 的影像變化發(fā)現，該患者雙側額顳葉DWI皮質下綢帶征明顯進展，而左枕葉病灶消失。盡管存在皮質下綢帶征緩解的情況，但多數報道NIID 患者隨著病情進展，該信號持續(xù)存在且逐漸進展。本研究還發(fā)現DWI 皮質下綢帶征的進展快慢不定，在同一患者中，既可長期緩慢加重，也可短期快速進展。

成人型NIID 的MRI 表現還包括腦白質高信號、幕上腦室擴大并腦萎縮[10]。本組病例均顯示進行性腦白質高信號、幕上腦室不同程度擴大，與病情嚴重程度及病程有關，病情較嚴重、病程較長的患者腦白質高信號及幕上腦室擴大更明顯。腦萎縮以白質萎縮為主，表現為腦室擴大，部分病程較長的患者合并灰質萎縮，表現為腦室擴大并腦溝明顯增寬。成人型NIID 影像表現以幕上腦實質異常為主，部分可累及小腦，并可出現小腦萎縮。Sugiyama等[9]研究顯示成人型NIID 患者存在小腦半球近中線部位FLAIR異常高信號。

3.4 鑒別診斷

成人型NIID 需與脆性X 染色體綜合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）相 鑒別[21]，因為FXTAS 臨床表現多樣，DWI 也可表現為皮髓質交界處高信號，病理上也存在類似廣泛的嗜酸性泛素化陽性的核內包涵體，在臨床、病理、影像及遺傳方面與成人型NIID 表現都極為相似[22]。最新研究表明NIID 的發(fā)病與NOTCH2NLC 基因的5’端轉錄非翻譯區(qū)（5’UTR）中GGC 重復擴增有關[23-24]?；驒z測發(fā)現X 染色體智能低下1 型（Fragile X mental retardation 1，FMR1）基因突變，可確診FXTAS，能用于與NIID 相鑒別。且目前尚未見FXTAS 皮膚組織的病理中發(fā)現核內包涵體的相關文獻報道[22]。

總之，盡管成人型NIID 較少見，但在日常工作中，MRI 發(fā)現典型DWI 皮質下綢帶征對臨床診斷成人型NIID 有重要提示意義。當患者反復出現類似急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作，MRI 表現為腦實質腫脹、腦回狀強化且合并灌注增加，在臨床排除粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作或腦炎時，也需注意動態(tài)觀察或建議皮膚活檢排除NIID 的可能。