劉 健, 焦立媛, 楊振華

(武警特色醫(yī)學(xué)中心 婦產(chǎn)科, 天津, 300162)

妊娠糖尿病是指在妊娠期間首次診斷的糖尿病，可對(duì)孕婦及新生兒造成不良影響[1]。超重和肥胖女性妊娠糖尿病發(fā)生率是正常體質(zhì)量女性的2倍以上，而年齡≥20歲的女性肥胖與超重比例分別為34%和29%。雖然目前的治療側(cè)重于使孕婦的血糖水平正常化，對(duì)減少妊娠糖尿病的短期并發(fā)癥具有一定的作用，但對(duì)長(zhǎng)期不良反應(yīng)可能并不適用，因此對(duì)孕婦而言，最重要的是預(yù)防妊娠糖尿病的發(fā)生[2]。本研究探討益生菌對(duì)超重或肥胖孕婦的腸道菌群、妊娠糖尿病發(fā)病率及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年3月—2019年10月武警特色醫(yī)學(xué)中心收治的112例超重或肥胖孕婦為研究對(duì)象，通過(guò)隨機(jī)抽樣的方法分為對(duì)照組與觀察組，每組56例，所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 孕前或孕早期體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2者; ② 年齡滿18周歲者; ③ 空腹血糖<92 mg/dL者; ④ 孕周為18～20周者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 多胎妊娠; ② 既往妊娠期糖尿病病史或入組時(shí)診斷為妊娠糖尿病; ③ 服用任何可能影響葡萄糖代謝的藥物，如皮質(zhì)類固醇、二甲雙胍或免疫抑制劑等; ④ 患有與葡萄糖代謝改變相關(guān)的疾病，如庫(kù)欣綜合征、肝硬化; ⑤ 經(jīng)常食用益生菌; ⑥ 吸煙，經(jīng)常飲酒或使用非法藥物; ⑦ 懷孕期間服用抗生素?cái)z入情況; ⑧ 文盲或低識(shí)字率; ⑨胎兒畸形。

1.2 干預(yù)方法

觀察組自孕20周開始至分娩，每天口服益生菌制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S10950032), 3次/d, 每次2片，每片210 mg; 對(duì)照組則口服安慰劑膠囊。同時(shí), 2組避免食用含有益生菌的補(bǔ)充劑或食物等。對(duì)孕婦每周進(jìn)行門診或電話隨訪，監(jiān)督其服藥依從性并觀察不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

① 妊娠糖尿病發(fā)生率: 妊娠糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，在妊娠第28周期間進(jìn)行口服葡萄糖糖耐量試驗(yàn)[3]。② 妊娠期腸道菌群檢測(cè): 2組患者分別在益生菌干預(yù)前及孕晚期(34周左右)采集新鮮糞便進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，比較腸道菌群的變化。取患者新鮮糞便后，分別接種腸球菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌及雙歧桿菌在培養(yǎng)平板上，分別進(jìn)行需氧菌(培養(yǎng)48 h)及厭氧菌(培養(yǎng)72 h)培養(yǎng)，最后通過(guò)平板活菌計(jì)數(shù)法對(duì)細(xì)菌進(jìn)行計(jì)數(shù)。③ 妊娠結(jié)局: 早產(chǎn)、妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破等。④ 新生兒結(jié)局: 出生體質(zhì)量、巨大兒、頭圍、新生兒低血糖及出生3～5 d總膽紅素等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

2組患者年齡、身高、干預(yù)前的BMI及剖宮產(chǎn)史、早產(chǎn)史、子癇前期史、死胎史等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組孕婦治療前的一般資料比較

2.2 妊娠28周時(shí)的妊娠糖尿病發(fā)生率及血糖比較

妊娠28周時(shí)，觀察組患妊娠糖尿病的孕婦4例，少于對(duì)照組的14例。益生菌干預(yù)前，觀察組與對(duì)照組的空腹血糖分別為(74.50±7.10)、(73.10±7.50) mg/dL; 干預(yù)8周后(妊娠28周時(shí))，觀察組與對(duì)照組的空腹血糖分別為(73.70±7.30)、(76.90±10.70) mg/dL, 干預(yù)后與干預(yù)前的變化分別為(-0.50±7.90)、(3.90±8.80) mg/dL。此外，妊娠28周時(shí)，觀察組餐后2 h血糖(102.90±20.70) mg/dL, 低于對(duì)照組的(116.40±25.60) mg/dL, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。餐后1 h血糖，觀察組(128.30±27.40) mg/dL, 低于對(duì)照組的(136.10±30.90) mg/dL, 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 治療前后孕婦的腸道微生物變化

治療前，觀察組孕婦的乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后的乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌均高于治療前，且治療后觀察組孕婦的乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

2.4 2組的妊娠結(jié)局比較

2組的剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓、胎盤早剝及胎膜早破情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 但觀察組的早產(chǎn)數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5 2組新生兒結(jié)局比較

2組新生兒的出生體質(zhì)量、巨大兒、頭圍、新生兒低血糖情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 但觀察組出生3～5 d總膽紅素低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外, 2組均未發(fā)生新生兒死亡。見表4。

表2 治療前后孕婦的腸道微生物變化 CFU/g

表3 2組孕婦的妊娠結(jié)局比較[n(%)]

表4 2組新生兒結(jié)局比較

3 討 論

妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制包括2個(gè)主要因素: 高胰島素抵抗和胰腺B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力下降[4]。雖然遺傳因素容易導(dǎo)致妊娠糖尿病，但胰島素抵抗異常通常是由肥胖引起的[5-7]。肥胖的病因尚不清楚，但可能是遺傳、表觀遺傳和社會(huì)因素之間復(fù)雜的相互作用。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群也是代謝的重要調(diào)節(jié)器，在妊娠期間(特別是妊娠晚期)，腸道菌群組成會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)菌豐度下降，其中雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量的減少在超重和肥胖女性中尤為明顯，因此會(huì)對(duì)母親及新生兒的健康造成影響[8-9]。超重或肥胖是妊娠糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中40%的孕婦會(huì)發(fā)生妊娠糖尿病，而妊娠糖尿病也是女性在懷孕期間最常見的代謝紊亂性疾病。另外，約1/7的新生兒會(huì)因妊娠糖尿病產(chǎn)生不良結(jié)局，膳食纖維被認(rèn)為是腸道菌群生長(zhǎng)的重要底物，對(duì)腸上皮細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)作用，但通過(guò)飲食預(yù)防妊娠糖尿病的作用仍十分有限，薈萃分析顯示，飲食干預(yù)并不能有效降低妊娠糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。目前，也有不少用于預(yù)防妊娠糖尿病的方法，包括使用二甲雙胍、生活方式干預(yù)、肌醇和維生素D等，但孕婦的依從性較低[10-11]。

益生菌常由多個(gè)活菌組成(如乳酸桿菌和雙歧桿菌)，在攝入后可通過(guò)產(chǎn)生細(xì)菌素、抑制病原菌、促進(jìn)廢物降解而改善腸道菌群及腸道屏障功能，對(duì)宿主有益。研究[12]表明，腸道菌群可能在肥胖、肥胖相關(guān)炎癥和胰島素抵抗的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。臨床研究中, RAJKUMAR H等[13]通過(guò)對(duì)超重(BMI>25 kg/m2)者進(jìn)行6周的益生菌治療，結(jié)果顯示益生菌可顯著降低超重者的總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)(P<0.05), 且顯著改善胰島素敏感性, C反應(yīng)蛋白也降低，并對(duì)腸道菌群的組成產(chǎn)生有益的影響。

本研究結(jié)果顯示，在妊娠28周時(shí)，經(jīng)過(guò)8周的治療，益生菌治療后的空腹血糖與餐后1 h血糖與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，但治療前后的空腹血糖變化顯著較對(duì)照組減低，且餐后2 h血糖及妊娠期糖尿病的患者例數(shù)也顯著低于對(duì)照組，表明益生菌對(duì)于預(yù)防妊娠糖尿病的發(fā)生具有顯著效果，而這也可能與益生菌對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用有關(guān)(益生菌治療后的乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌均顯著高于對(duì)照組)。另外，觀察組新生兒出生后3～5 d的總膽紅素顯著低于對(duì)照組，而這可能與胎盤界面的微生物轉(zhuǎn)移和/或益生菌組母親的母乳中含有益微生物的數(shù)量更多有關(guān)，盡管本研究未檢測(cè)母乳中的微生物含量，但研究[14]顯示母乳中的雙歧桿菌及糞便中的雙歧桿菌的濃度與新生兒膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果也顯示益生菌治療組的糞便中雙歧桿菌顯著高于對(duì)照組，且新生兒的總膽紅素也顯著低于對(duì)照組，而益生菌對(duì)高膽紅素血癥的保護(hù)作用可能是由于其對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)和腸道菌群的影響造成[15]。與其他相關(guān)研究結(jié)果相似，本研究也發(fā)現(xiàn)沒(méi)有證據(jù)表明服用益生菌會(huì)顯著影響大多數(shù)孕產(chǎn)婦結(jié)局，如早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)及胎盤早剝等[16], 不過(guò)這也可能與研究的樣本量較小有關(guān)。