廖志曉, 鄧躍揚, 朱津麗, 陳漢銳, 許凌玲,翟 林, 豐靖雯, 周京旭

(1. 廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院, 廣東 廣州, 510405;2. 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科, 天津, 300193;3. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科, 廣東 廣州, 510405)

目前，醫(yī)學界普遍將50歲前發(fā)病的結直腸癌(CRC)定義為早發(fā)性結直腸癌(EOCRC)[1-2]。EOCRC具有獨特的病因及生物學特征，可能是區(qū)別于普通CRC的獨立亞型[3-5]。臨床上常用的腫瘤淋巴結轉移(TNM)分期系統(tǒng)主要依據解剖特點判斷預后，且解釋較為復雜。傳統(tǒng)的Cox比例風險模型將因其他原因產生的死亡作為刪失數據，結論往往存在偏倚[6-8]。而競爭風險模型在考慮競爭事件的條件下，分析具有多種潛在結局的生存數據，可更為有效地消除競爭風險偏倚[9]。此外，監(jiān)測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫是全球最可靠的大型多中心腫瘤登記注冊數據庫之一。因此，本研究系統(tǒng)分析了SEER數據庫中EOCRC患者發(fā)生腫瘤特異性死亡(CSM)的危險因素，并建立列線圖預后模型，以期為EOCRC患者的預后評估及決策優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

提取SEER數據庫中2010—2019年經病理確診為CRC的14 554例患者的臨床資料。納入標準: 年齡18～49歲者; 臨床資料完整者; 生存時間≥1個月的EOCRC者。使用R軟件按7∶3的比例隨機分成訓練集與驗證集，訓練集數據用于模型的建立，驗證集數據用于模型的驗證。納入研究的變量包括性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、分化程度、T分期、N分期、M分期、原發(fā)灶手術、區(qū)域淋巴結手術、遠處轉移灶手術、放療、化療及癌胚抗原(CEA)。將CRC引起的死亡作為感興趣事件，將死于其他原因作為競爭事件。主要觀察指標為CSM, CSM定義為從確診起至因CRC死亡的生存時間。本研究已簽署《SEER數據使用協(xié)議》，鑒于數據庫的數據均為匿名且已消除識別信息，故無需倫理審查及知情同意。研究參考《個體預后或診斷的多變量預測模型透明報告》(TRIPOD)聲明進行報告[10]。

1.2 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 26.0及R 4.1.2軟件進行數據分析。采用χ2檢驗進行組間均衡性比較。使用Fine-Gray競爭風險模型進行單因素及多因素分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析，并基于多因素分析中CSM率的獨立影響因素，建立死亡風險預測模型，在10折交叉驗證中使用C指數、校準曲線評估模型的判別能力、預測效能，并繪制預測1、3、5年CSM率的列線圖。檢驗水準(α)為 0.05。

2 結 果

2.1 EOCRC患者的臨床病理特征分布

訓練集與驗證集患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。通過訓練集得到的統(tǒng)計模型可以在驗證集中進行驗證，見表1。

2.2 EOCRC患者發(fā)生CSM競爭風險模型分析

單因素分析結果顯示，除放療以外，其余因素均與EOCRC患者發(fā)生CSM相關(P<0.05)。進一步多因素分析結果顯示，病理類型、N分期、M分期、原發(fā)灶手術、區(qū)域淋巴結手術、遠處轉移灶手術及CEA是影響EOCRC患者CSM率的獨立預后因素(P<0.05), 見表2。

2.3 EOCRC患者CSM率預測模型建立及驗證

根據多因素分析結果擬合EOCRC患者的死亡風險模型，訓練集和驗證集的1、3、5年C指數分別為0.811、0.810、0.810和0.795、0.795、0.795, 說明模型可以較好地區(qū)分發(fā)生與未發(fā)生結局事件的個體。校準圖顯示、1、3、5年CSM率的預測值與實際值非常接近，預測效能良好，見圖1。在列線圖中，通過將各因素的分數相加得到總分，總分對應的值即可估計EOCRC患者1、3、5年的CSM率，見圖2。

3 討 論

EOCRC患者的發(fā)病率逐年升高，其生存分析的結果已被相繼報道[11-14], 但考慮競爭風險的研究尚處于空白狀態(tài)。TNM分期系統(tǒng)是預測腫瘤患者生存狀況及指導治療的重要工具，本研究分別研究T、N、M分期發(fā)現，存在淋巴結轉移及遠處轉移的EOCRC患者存在較高的死亡風險，這與臨床一貫認知相符，而T分期對其預后無明顯影響，這也間接反映TNM分期系統(tǒng)在準確區(qū)分EOCRC患者的預后方面存在缺陷。

目前根治性手術仍然是可切除性CRC的首選治療方案，手術應盡可能切除原發(fā)腫瘤及轉移腫瘤，且應同時進行淋巴結清掃[15]。研究[16]指出, Ⅳ期CRC患者的生存時間與轉移器官的部位及數量有關，通過積極治療避免或減少其他器官的轉移，可延長晚期CRC患者的生存期。如前所述，本研究也證實手術可能是EOCRC患者預后的保護性因素。既往研究[17]表明, EOCRC患者相對多見低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細胞癌，腫瘤分化程度低，呈浸潤性生長，且容易發(fā)生擴散及轉移，因此預后不良。CEA在約40%的CRC患者中呈高表達，與腫瘤分期及有無淋巴結轉移相關[18-19], CEA陽性者預后較差。此外，中國結直腸癌診療規(guī)范及美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南[15-16]表明，放療適合T3、T4期和(或)局部晚期不可切除的CRC患者，化療主要用于Ⅱ期高危及Ⅲ期患者。放化療不僅有助于提高手術切除率，而且有助于降低腫瘤復發(fā)率。本研究發(fā)現，接受放療未能降低EOCRC患者的特異性死亡風險，其原因可能是患者的隨訪時間較短，導致是否放療的差異未得到明顯區(qū)分，也可能是由于放療相關的毒副作用減少了生存受益。研究[4, 20]表明，EOCRC患者更傾向于接受(新)輔助治療，即使這種治療可能沒有臨床指征。相關研究[21]提示，僅僅基于CRC診斷年齡的積極治療是沒有必要的。本研究中，EOCRC患者行化療的療效優(yōu)勢不明顯，分析其原因可能與EOCRC患者更常見高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)狀態(tài)有關[22], 這提示若對化療不敏感，使用免疫檢查點抑制劑可能有益[23]。NCCN指南建議CRC患者應進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)檢測，以評估其能否從化療中受益，避免因過度治療而導致副反應[24]。

表1 訓練集與驗證集各指標的描述與比較[n(%)]

同時，本研究中性別、年齡、腫瘤位置、病理分級在多因素分析中未能成為EOCRC患者CSM率的影響因素。這可能是因為研究對象為18～49歲的患者，該年齡段患者的身體素質沒有太大差異，所以未能影響預后[25], 此外還可能與本研究的樣本來源、樣本量及納入變量等方面有關。本研究存在一定的局限性: ① SEER數據庫未包含詳盡的治療方案、基因表達信息、免疫治療等指標，可能會影響預測模型的準確全面性。② 回顧性研究可能會導致固有偏倚，直接刪除存在缺失數據的患者可能會引入選擇偏倚。③ 研究中缺少獨立的外部驗證，可能會影響預測模型的實用普遍性。未來仍需優(yōu)化預測因子的選擇，并基于前瞻性隨機臨床試驗加以證實。

表2 EOCRC患者CSM影響因素的競爭風險模型分析

A、B、C:訓練集預測1、3、5年CSM;D、E、F:驗證集預測1、3、5年CSM率。圖1 EOCRC患者CSM率預測模型的校準曲線

綜上所述，本研究基于病理類型、N分期、M分期、原發(fā)灶手術、區(qū)域淋巴結手術、遠處轉移灶手術及CEA共7個指標建立的EOCRC患者CSM率列線圖預測模型區(qū)分能力良好，可有效評估患者的死亡風險，對EOCRC患者的個體化預后干預具有臨床指導意義。