韓 曉, 馬冬梅, 凌 志, 董小武, 嚴(yán)雪冰,陳 勇, 路國(guó)濤, 殷旭東

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000; 2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 胰腺中心, 江蘇 揚(yáng)州, 225000;3. 江蘇省揚(yáng)州市胰腺病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

胰腺癌(PC)是一種具有高度侵襲性的腫瘤, 5年生存率低于10%[1], 且發(fā)病率逐年上升[2]。PC臨床早期診斷困難，進(jìn)展迅速，且治療療效有限，對(duì)人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[3]。故早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)改善PC患者預(yù)后意義重大。已知糖尿病[4-5]和吸煙[6-7]是PC的危險(xiǎn)因素，目前國(guó)內(nèi)探索糖尿病和吸煙對(duì)PC影響的大樣本數(shù)據(jù)不足。本研究分析了英國(guó)生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)(UKB)中2006—2010年招募的約50萬(wàn)名40～69歲參與者的PC患病情況[8], 旨在研究糖尿病、吸煙對(duì)PC發(fā)病的影響，并選擇加性模型探索2種暴露因素之間的相互作用(圖1)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

UKB是一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，具有來(lái)自英國(guó)的約50萬(wàn)名參與者的表型數(shù)據(jù)[9], 其數(shù)據(jù)通過(guò)觸摸屏問(wèn)卷、物理測(cè)量以及生物樣本等方式獲取。本研究從中獲取502 478名志愿者的基線調(diào)查信息，對(duì)人口學(xué)特征(性別、年齡、種族)、生活方式(吸煙、飲酒)、生活形態(tài)(湯森剝奪指數(shù))、體格檢查指標(biāo)(身高、體質(zhì)量)、既往病史(高血壓病、糖尿病、胰腺外分泌疾病)等進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn): 入組后失訪者; 存在表型數(shù)據(jù)缺失者，如性別、年齡、種族、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、剝奪指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病等數(shù)據(jù); 有胰腺外分泌疾病病史患者; 高血壓病、糖尿病發(fā)生于PC診斷之后者。最終納入492 637名研究對(duì)象。納入流程見(jiàn)圖2。

1.2 方法

從UKB中提取所有樣本的基線數(shù)據(jù)，包括性別(0=女性, 1=男性)、年齡、種族(0=其他, 1=白人, 2=混血, 3=亞洲人, 4=黑人)、BMI、湯森剝奪指數(shù)、自我報(bào)告的吸煙情況或飲酒情況(0=從不吸煙或飲酒, 1=當(dāng)前吸煙或飲酒)，以及自我報(bào)告的醫(yī)生診斷的高血壓病、糖尿病病史(0=無(wú)，1=有)。結(jié)局事件是PC的發(fā)生(0=無(wú)，1=有)。若參與者未提供疾病診斷時(shí)間(距1960年1月1日的時(shí)間)，則刪除個(gè)案。UKB項(xiàng)目獲得了英國(guó)西北多中心研究倫理委員會(huì) North-West Hay dock 的批準(zhǔn)，所有參與者在參加研究之前均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用交互效應(yīng)加性模型探討糖尿病和吸煙的相互作用，計(jì)算指標(biāo)為協(xié)同效應(yīng)指數(shù)(SI)、相互作用超額相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)、相互作用歸因比(AP)和純相互作用歸因比。

2 結(jié) 果

2.1 糖尿病與非糖尿病觀察對(duì)象一般資料比較

本研究最終納入492 637名研究對(duì)象，包括453 023名無(wú)糖尿病病史及39 614名有糖尿病病史人群。糖尿病者與非糖尿病者在性別、年齡、湯森剝奪指數(shù)、種族、吸煙、飲酒、BMI、高血壓病病史分布方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖尿病人群中PC發(fā)病人數(shù)為231例(0.6%), 非糖尿病人群PC發(fā)病人數(shù)為992例(0.2%)。見(jiàn)表1。

表1 糖尿病者和非糖尿病者基線資料[M(Q1, Q3)][n(%)]

2.2 糖尿病情況與PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

以是否具有糖尿病病史為自變量, PC事件發(fā)生為因變量，進(jìn)行Logistic比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。未調(diào)整混雜因素前，糖尿病患者PC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的2.673倍(95%CI: 2.315～3.085,P<0.001); 模型Ⅱ調(diào)整年齡、性別、種族、BMI、剝奪指數(shù)后，糖尿病仍是PC發(fā)生的高危因素(OR=2.004, 95%CI: 1.721～2.333,P<0.001); 在模型Ⅱ的基礎(chǔ)上校正吸煙、飲酒、高血壓病，糖尿病患者的PC發(fā)病的OR為1.999(95%CI: 1.704～2.344), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 糖尿病對(duì)PC發(fā)病影響的Logistic回歸模型

模型Ⅲ: 在模型Ⅱ基礎(chǔ)上調(diào)整吸煙、飲酒、高血壓病。

2.3 吸煙與非吸煙觀察對(duì)象一般資料比較

納入研究對(duì)象中包含269 978名非吸煙人群和222 659名吸煙人群，兩者在性別、年齡、湯森剝奪指數(shù)、種族、飲酒、BMI、高血壓病病史、糖尿病病史分布方面比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪期間，吸煙人群中673例(0.3%)發(fā)生PC, 非吸煙人群550例發(fā)生PC(0.2%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表3。

2.4 吸煙情況與PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

未調(diào)整混雜因素前(模型Ⅰ)，吸煙人群PC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升(OR=1.485, 95%CI: 1.327～1.662,P<0.001); 調(diào)整年齡、性別、種族、BMI、剝奪指數(shù)等混雜因素(模型Ⅱ)和在此基礎(chǔ)上調(diào)整剩余混雜因素(模型Ⅲ)后，吸煙人群PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均高于非吸煙人群(OR>1,P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 糖尿病、吸煙相互作用與PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

相較于非糖尿病且不吸煙人群，非糖尿病吸煙人群PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升(OR=1.449, 95%CI: 1.279～1.642,P<0.001); 糖尿病不吸煙人群的PC風(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病且不吸煙人群的2.763倍(95%CI: 2.201～3.468,P<0.001), 糖尿病且吸煙人群PC風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=3.561, 95%CI: 2.949～4.300,P<0.001)。采用加性模型計(jì)算相互作用效應(yīng)指標(biāo)。糖尿病和吸煙對(duì)PC的SI為1.158[(3.561-1.000)/(2.763-1.000+1.449-1.000)], SI>1表明糖尿病和吸煙之間存在正交互作用; RERI為0.349[(3.561-2.763-1.449+1.000)/1.000], AP為9.80%[100.000×0.349/3.561], 純相互作用歸因比為13.63%[100.000×0.349/(3.561-1.000)]。PAP結(jié)果顯示，當(dāng)同時(shí)暴露于糖尿病和吸煙時(shí), 13.63%的PC可歸因于2種危險(xiǎn)因素之間的相互作用。見(jiàn)表5。

表3 吸煙人群和非吸煙人群基線資料[M(Q1, Q3)][n(%)]

表4 吸煙對(duì)PC發(fā)病影響的Logistic回歸模型

表5 糖尿病、吸煙相互作用對(duì)PC影響的Logistic回歸模型

3 討 論

本研究納入492 637名研究對(duì)象，其中1 223名為PC病例，通過(guò)多因素調(diào)整的Logistic回歸模型證實(shí)糖尿病和吸煙是PC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)暴露于糖尿病和吸煙時(shí), PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了近4倍(OR=3.561, 95%CI: 2.949～4.300,P<0.001)。

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，發(fā)病人數(shù)從1980年的1.08億增至2014年的4.22億，預(yù)計(jì)到2040年將增至6.42億[10]。研究[11-13]證實(shí)，糖尿病和PC之間呈雙向相關(guān)，高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥和遺傳因素均促進(jìn)兩者之間的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)人口學(xué)研究[14]估計(jì)，臨床9.7%的PC可歸因于糖尿病，超過(guò)2/3的PC患者患有糖尿病或前期糖尿病[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒等混雜因素后，糖尿病人群PC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖尿病人群(OR=1.999, 95%CI: 1.704～2.344,P<0.001), 結(jié)論與2019年的一項(xiàng)涉及多種族的隊(duì)列研究[16]一致。諸多回顧性臨床數(shù)據(jù)[17-19]顯示，糖尿病患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍后PC患病風(fēng)險(xiǎn)下降，磺酰脲類藥物或胰島素反而會(huì)增加PC的患病風(fēng)險(xiǎn)。因相關(guān)數(shù)據(jù)不足，本研究未能對(duì)降糖藥物進(jìn)一步分析。

吸煙促使胰腺組織和間質(zhì)進(jìn)行性纖維化[20], 是PC最確定的環(huán)境危險(xiǎn)因素。相關(guān)證據(jù)[21]表明，吸煙誘導(dǎo)的活性氧和由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激在炎癥和癌癥中起著重要作用。PC主要是由K-Ras癌基因驅(qū)動(dòng)[22], 煙草煙霧會(huì)刺激白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-11(IL-11)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[23-24], 炎癥與K-Ras合作啟動(dòng)、加速PC的進(jìn)展[25]。本研究發(fā)現(xiàn), PC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙人群的1.246倍(95%CI: 1.109～1.400,P<0.001)。2022年的一項(xiàng)最新回顧性隊(duì)列研究[20]進(jìn)一步佐證了本研究的結(jié)論，即吸煙有發(fā)生PC的顯著風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究少有考慮到糖尿病和吸煙在PC發(fā)生上的相互作用，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和吸煙之間存在正交互作用，兩者之間存在風(fēng)險(xiǎn)因素之間的可加性和協(xié)同作用(SI>0), 當(dāng)同時(shí)暴露于糖尿病和吸煙時(shí), 13.63%的PC可歸因于2種危險(xiǎn)因素之間的相互作用。相關(guān)研究[26]通過(guò)加性模型發(fā)現(xiàn)，糖尿病和吸煙狀態(tài)相互作用增加PC的發(fā)病率(SI=4.93)。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于: ① UKB具有廣泛的表型，其中的社會(huì)人口學(xué)因素及生活方式可進(jìn)行調(diào)整，這一基于大樣本量的隊(duì)列研究使得結(jié)果較為穩(wěn)定; ② 研究因素之間的相互作用，更能反映因素與結(jié)果之間的真實(shí)關(guān)系。但本研究也存在一定的局限性: ① 由于數(shù)據(jù)來(lái)源的限制，研究對(duì)象以英國(guó)白種人為主，需進(jìn)一步在亞洲人群中進(jìn)行驗(yàn)證; ② 部分基線數(shù)據(jù)多為自我報(bào)告，缺乏具體細(xì)節(jié)，不能反映個(gè)體的動(dòng)態(tài)變化; ③ UKB隊(duì)列的隨訪時(shí)間有限, PC的病例數(shù)不高。

綜上所述，本研究證實(shí)糖尿病和吸煙是PC的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者之間相互作用增加PC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。