唐婉晴 高榆秀 張明珠 王欣婭 王榮玲 趙誠(chéng)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腹部超聲科，山東 青島 266003)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的病理類型，約占甲狀腺癌的80%～85%[1-4]。PTC常呈現(xiàn)出惰性行為，臨床進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好。PTC病理亞型眾多，主要包括經(jīng)典亞型(CV)、濾泡亞型、高細(xì)胞亞型(TCV)、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫硬化亞型等[5]，其中CV PTC發(fā)病率最高，約占55%～66%[6]，而TCV PTC是最常見的侵襲性亞型，約占4%～17%[7-8]。TCV侵襲性強(qiáng)，局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差，早期診斷和及時(shí)治療對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要。本研究通過(guò)分析TCV PTC的超聲與臨床特征，探討其危險(xiǎn)因素，為患者后續(xù)臨床治療提供輔助診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性分析我院2018年6月—2020年12月經(jīng)病理檢查證實(shí)為TCV或CV PTC的病例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺結(jié)節(jié)顯示清晰完整；②聲像圖資料完整；③組織病理學(xué)檢查明確診斷為甲狀腺乳頭狀癌CV或TCV。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺結(jié)節(jié)顯示不清；②同時(shí)合并有其他甲狀腺惡性腫瘤；③有甲狀腺手術(shù)或頭頸部放療史；④臨床與超聲資料不完整。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者年齡、性別、BRAF基因突變情況等臨床資料。同時(shí)由2位具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師對(duì)所有患者的超聲圖像(采用了GE LOGIQ和Phillip超聲診斷儀進(jìn)行超聲檢查)進(jìn)行分析，并詳細(xì)記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)、邊界、縱橫比、內(nèi)部回聲、鈣化、甲狀腺被膜侵犯及頸部淋巴結(jié)腫大情況等[9]。Adler血流分級(jí)判斷參見相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]。參考TI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)[11]對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類。由2位具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師對(duì)所有患者的病理切片重新閱讀，觀察并記錄甲狀腺被膜侵犯、血管侵犯、多灶性及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。當(dāng)2名醫(yī)師意見不一致時(shí)，請(qǐng)示上級(jí)醫(yī)師并經(jīng)討論后決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩名醫(yī)師鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的一致性檢驗(yàn)結(jié)果

2名醫(yī)師根據(jù)TI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)，Kappa值為0.85，P<0.05，一致性較好。

2.2 兩組患者的超聲及臨床特征比較

本研究共納入433例患者，其中CV PTC患者362例，TCV PTC患者71例。兩組患者年齡及結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)、結(jié)節(jié)內(nèi)部成分、結(jié)節(jié)邊界、結(jié)節(jié)內(nèi)部血流、超聲示甲狀腺被膜侵犯、超聲示頸部淋巴結(jié)腫大、病理示甲狀腺被膜侵犯、病理示血管侵犯、病理示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的構(gòu)成比比較差異具有顯著性(t/χ2=-3.636～52.597，P<0.05)；兩組患者其他指標(biāo)構(gòu)成比差異無(wú)顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的超聲及臨床特征比較

2.3 TCV PTC的多因素Logistic回歸分析

利用ROC曲線得出年齡與結(jié)節(jié)最大徑的臨界值分別為53.5歲和1.75 cm。將年齡、結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)、結(jié)節(jié)內(nèi)部成分、結(jié)節(jié)邊界、結(jié)節(jié)內(nèi)血流、超聲示甲狀腺被膜侵犯、超聲示頸部淋巴結(jié)腫大納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)最大徑≥1.75 cm、超聲示甲狀腺被膜侵犯均為高細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.240，95%CI=1.857～5.650，P<0.001；OR=2.572，95%CI=1.370～4.827,P<0.005)。見表2。

表2 TCV PTC的多因素Logistic回歸分析

根據(jù)回歸系數(shù)得出回歸方程Logit(P)=1.175×結(jié)節(jié)最大徑≥1.75 cm+0.945×超聲示甲狀腺被膜侵犯+0.472,當(dāng)Logit(P)大于0.5時(shí)說(shuō)明其為TCV PTC的可能性大。以此得到的預(yù)測(cè)概率通過(guò)繪制ROC曲線計(jì)算各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的AUC，結(jié)節(jié)最大徑≥1.75 cm的AUC為0.651，超聲示甲狀腺被膜侵犯的AUC為0.594，上述危險(xiǎn)因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的AUC為0.751，靈敏度為69.0%，特異度為71.3%，約登指數(shù)為0.403。見表3。

表3 各危險(xiǎn)因素ROC曲線結(jié)果分析

3 討 論

PTC病理亞型眾多，主要包括CV、濾泡亞型、TCV、彌漫硬化亞型等，其中TCV PTC是最常見的侵襲性亞型[1]，發(fā)病率為4%～17%[1,8]。1976年，HAWK等[12]首次提出TCV PTC的定義，高細(xì)胞是指細(xì)胞高度是寬度的2倍以上，具有PTC的經(jīng)典細(xì)胞核特征，同時(shí)具有豐富的嗜酸性胞漿。PTC中含不同比例的高細(xì)胞成分，關(guān)于診斷TCV PTC的高細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)至今還存在爭(zhēng)議。2004年WHO內(nèi)分泌腫瘤分類將高細(xì)胞比例>50%作為TCV PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而2017年對(duì)其進(jìn)行了修訂，認(rèn)為高細(xì)胞比例>30%就可診斷為TCV PTC[13]。有研究稱高細(xì)胞比例與甲狀腺被膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等生物學(xué)行為密切相關(guān)，因此建議病理科醫(yī)生提高對(duì)TCV PTC的警惕，當(dāng)高細(xì)胞比例>10%時(shí)需引起關(guān)注，>30%時(shí)應(yīng)寫入病理診斷報(bào)告中。

既往研究結(jié)果顯示，TCV PTC多見于老年患者，腫瘤體積較大。本研究中，利用ROC曲線得出結(jié)節(jié)最大徑的截?cái)嘀禐?.75 cm，年齡的截?cái)嘀禐?3.5歲，與CV PTC患者相比，TCV PTC患者年齡較大，結(jié)節(jié)最大徑較大，這一結(jié)論與之前的研究結(jié)果基本一致[1,14-15]。

超聲是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查方法，TCV PTC主要表現(xiàn)為不均質(zhì)實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)，形狀不規(guī)則，邊界模糊；常合并鈣化，血供較豐富，易出現(xiàn)甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結(jié)腫大。其與CV PTC的聲像圖特征有相同點(diǎn)也有不同點(diǎn)。在本研究中，TCV組甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結(jié)腫大構(gòu)成比高于CV組，與胡景等[6]報(bào)道的高甲狀腺外浸潤(rùn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果相似。CHOI等[8]對(duì)10例TCV PTC患者的聲像圖資料進(jìn)行分析顯示，幾乎所有的患者可見微鈣化、甲狀腺外浸潤(rùn)與頸部淋巴結(jié)腫大。本研究中微鈣化、甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結(jié)腫大的構(gòu)成比分別為53.5%、33.8%與47.9%，低于CHOI等[8]的研究結(jié)果，可能與樣本量較小、病例選擇偏倚有關(guān)。雖然在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移構(gòu)成比方面，TCV組高于CV組，但在頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)位置方面，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分析，兩組患者并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。劉鑫等[16]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺惡性腫瘤的血供豐富程度與結(jié)節(jié)直徑呈正相關(guān)，即結(jié)節(jié)直徑越大，血供越豐富，越能夠加劇腫瘤的增殖。本研究TCV組共有57.7%的患者結(jié)節(jié)最大徑≥1.75 cm，32.4%的患者結(jié)節(jié)內(nèi)部血供豐富，比例均高于CV組。但部分學(xué)者認(rèn)為結(jié)節(jié)內(nèi)血流情況對(duì)病灶的診斷價(jià)值有限，并不能作為甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別標(biāo)準(zhǔn)，尚需要結(jié)合其他征象共同判斷。

在組織病理學(xué)方面，本研究結(jié)果示，TCV PTC患者甲狀腺被膜侵犯、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移構(gòu)成比高于CV PTC患者，與LONGHEU等[17]研究結(jié)果一致，這表明TCV PTC較CV PTC侵襲性更強(qiáng)。TCV PTC的高侵襲性與腫瘤表達(dá)的某些因素相關(guān)。CHOI等[8]研究結(jié)果顯示，Muc1和Ⅳ型膠原酶在腫瘤相關(guān)分子通路的激活中能起到一定作用，與CV PTC相比，TCV PTC患者M(jìn)uc1和Ⅳ型膠原酶表達(dá)率高；另有研究顯示，c-Met表達(dá)與TCV PTC的高侵襲性生物學(xué)行為相關(guān)，c-Met 屬于酪氨酸激酶受體，與血管生成及腫瘤的形成、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)[18-19]。在本研究中，甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的構(gòu)成比分別為73.2%和66.2%，均高于LONGHEU等[17]研究結(jié)果，可能與樣本量差異有關(guān)。本研究顯示血管侵犯的構(gòu)成比為16.9%，與LONGHEU等[17]研究結(jié)果相似。此外，部分學(xué)者認(rèn)為BRAF(+)者較BRAF(-)者甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移構(gòu)成比更高[17,20]，BRAF基因突變已成為腫瘤侵襲性生物學(xué)行為的標(biāo)志物。本研究顯示，TCV PTC的BRAF基因突變構(gòu)成比高達(dá)94.3%，CV PTC為85.9%，但二者之間未見明顯差異，與先前研究報(bào)道的TCV PTC的BRAF基因突變構(gòu)成比高于CV PTC不符[21]，我們認(rèn)為一方面可能是與部分患者未行BRAF基因檢測(cè)有關(guān)，另一方面可能是由于樣本量較小所致。

本文Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥1.75 cm、超聲示甲狀腺被膜侵犯是TCV PTC的危險(xiǎn)因素，將各危險(xiǎn)因素列入方程所建立的Logistic回歸模型AUC為0.751，明顯優(yōu)于獨(dú)立使用各因素診斷結(jié)果。

有研究稱TCV PTC與CV PTC相比術(shù)后局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率更高[15]，但本研究尚未發(fā)現(xiàn)兩者之間的差異，一方面可能是由于樣本量較小、隨訪時(shí)間相對(duì)較短；另一方面，某些轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)相對(duì)較小，超聲檢查存在漏診的可能性，在一定程度上降低了術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的檢出率。

本研究的局限性：①回顧性研究的樣本量較小，可能存在一定的選擇偏倚；②在回顧性研究中，由于資料為靜態(tài)圖像，對(duì)于超聲圖像及病理切片的判讀，可能會(huì)存在一定偏差；③隨訪時(shí)間較短，部分患者可能還尚未發(fā)生局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移現(xiàn)象；④本研究尚未引入彈性成像與超聲造影等技術(shù)鑒別兩者。

總之，TCV PTC侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，故早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對(duì)患者臨床手術(shù)方式的選擇及預(yù)后有較大的意義。超聲作為甲狀腺疾病的首選檢查手段，將發(fā)揮重要的輔助診斷價(jià)值。當(dāng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑≥1.75 cm且超聲示甲狀腺被膜侵犯時(shí)要高度警惕TCV PTC的可能性。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL27026)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent：All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Commitee of The Affiliated Hospital of Qingdao University(Approval Letter No.QYFYWZLL27026), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of Code of Ethics for Human Medical Research.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)：趙誠(chéng)、唐婉晴、高榆秀參與了研究設(shè)計(jì)；唐婉晴、張明珠、王欣婭、王榮玲參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions：The study was designed byZHAOCheng,TANGWanqing, andGAOYuxiu.The manuscript was drafted and revised byTANGWanqing,ZHANGMingzhu,WANGXinya, andWANGRongling.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.