陳曉蘭 尚慶玲 李 慧

（信陽市第一人民醫(yī)院內分泌科，河南 信陽 464000）

胰腺神經內分泌腫瘤（P-NEN）在神經內分泌腫瘤屬于較特殊的一類[1]。臨床通常選擇根治性切除原發(fā)灶來治療P-NEN，但由于缺乏激素相關的臨床表現(xiàn)，多數(shù)無功能患者直至腫瘤引起壓迫才被診斷，此時腫瘤大多已向遠處轉移，患者失去最佳手術時機，因此這類患者的治療多以延緩疾病進展、改善臨床癥狀為主[2]。故藥物治療在P-NEN 綜合治療中必不可少。生長抑素類似物（SSAs）是目前P-NEN 的首選治療藥物[3]。而高靶向性藥物依維莫司近年來也不斷被用于腫瘤的治療中[4]。本研究旨在探討生長抑素類似物與依維莫司聯(lián)合方案在PNEN 中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院于2016年3月至2017年10月收治的54例無功能胰腺神經內分泌腫瘤患者，將其按隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=27）與對照組（n=27）。對照組男16例，女11例；年齡26～75歲，平均（52.14±8.27）歲；WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分級[5]：G1 級12例，G2 級15例。觀察組男15例，女12例；年齡25～76歲，平均（51.51±7.42）歲；WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分級：G1 級13例，G2 級14例。兩組患者性別、年齡、腫瘤分級等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入標準：①符合《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識》中的相關診斷標準[6]，并經CT 或MRI 影像或經活檢病理及免疫組化確診；②WHO 2010 病理分級屬G1、G2 的患者；③RE CIST1.1 評價至少有一個最長徑可測量的腫瘤病灶。排除標準：①功能性腫瘤患者；②合并肺間質性病變或重度慢阻肺；③多發(fā)性神經內分泌瘤??；④嚴重心、肝、腎功能障礙；⑤近期行過靶向治療或化療者；⑥合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 方法：對照組患者肌肉注射醋酸奧曲肽微球20mg，3 周/次?；蚣∪庾⑸浯姿崽m瑞肽40mg，2 周/次。觀察組在對照組基礎上加用依維莫司，口服，5mg/d，共治療3 個月。

1.3 觀察指標：治療效果：比較治療前及治療3 個月后PET 和CT 掃描結果，采用RECIST1.1 評價標準[7]對患者治療近期療效進行評價。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結（無論是否為目標病灶）短軸值必須＜10mm；部分緩解（PR）：以臨界直徑的總和為參照，所有目標病灶直徑的總和在4 周內持續(xù)減小至少30%；病灶穩(wěn)定（SD）：以目標病灶直徑總和最小值為參照，目標病灶最大長徑之和減少高于30.0%，最大長徑之和增加20.0%以下；疾病進展（PD）：以目標病灶直徑總和最小值為參照，所有目標病灶直徑總和至少增加20%；直徑總和增加的絕對值＞5mm 或出現(xiàn)新的病灶。統(tǒng)計并比較兩組患者疾病進展時間及治療后l～3年復發(fā)率。實驗室指標：于治療前及治療3 個月后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組血清CgA 水平。血清CgA正常值為44μg/L，上限值為870μg/L。記錄比較治療后兩組不良反應類型及發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法：運用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較：治療后，觀察組與對照組患者均無完全緩解情況，部分緩解與病灶穩(wěn)定情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組疾病進展情況明顯少于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者疾病進展時間與治療后1～3年復發(fā)率比較：觀察組患者疾病進展時間明顯長于對照組（P＜0.05），治療后1～3年觀察組患者復發(fā)率均低于對照組，且復發(fā)率差異逐年擴大，詳見表2。

表2 兩組患者疾病進展時間與治療后1～3年復發(fā)率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前及治療3 個月后血清CgA 水平比較：兩組患者治療前血清CgA 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.0.5），治療3 個月后，兩組患者的血清CgA 水平均明顯下降，且觀察組血清CgA 水平明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前及治療3 個月后血清CgA 比較（±s）

表3 兩組患者治療前及治療3 個月后血清CgA 比較（±s）

組別 n 治療前 治療后觀察組 27 325.41±32.28 226.08±30.47 t P＜0.001對照組 27 331.07±34.55 267.95±31.64 7.001 ＜0.001 t 0.622 4.953 P 0.537 ＜0.001 11.627

2.4 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較：治療后，觀察組不良反應明顯高于對照組（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 [n（%）]

3 討論

晚期胰腺神經內分泌腫瘤的主要以生長抑素類似物、化療、減瘤手術等方式進行治療，因PNEN 患者大多數(shù)都存在生長抑素受體（SRRT）過度表達，故生長抑素類似物治療是首選治療方案，其中奧曲肽和蘭瑞肽為常用治療藥物[8]。有研究表明，生長抑素類似物聯(lián)合靶向藥物進行治療，其療效明顯優(yōu)于單一使用生長抑素類似物[9]。

本研究中，觀察組患者疾病進展情況與對照組相比有較大差異，疾病進展時間明顯長于對照組，且觀察組治療1～3年期間復發(fā)率也低于對照組，說明生長抑素類似物聯(lián)合依維莫司對腫瘤進展有明顯的抑制作用?？紤]機制為生長抑素類似物可以與SRRT 結合，誘導腫瘤細胞使其凋亡，影響腫瘤細胞的分裂生長，從而有效地抑制腫瘤細胞的增殖，控制臨床癥狀[10]。此外，它也可抑制血管生長因子的生成和表達，增強機體免疫能力，間接阻礙腫瘤的快速增殖，降低疾病復發(fā)率[11]。而依維莫司可特異性抑制mTOR 通路，抑制腫瘤細胞生長與增殖、細胞代謝和血管新生，能顯著延長晚期pNET 病人的疾病進展時間，提高pNET 患者總生存率[12]。

CgA 是一種神經內分泌腫瘤血清標志物，其表達水平可反映腫瘤的進展及復發(fā)情況，對NET 的診斷、評估療效及預后均有重要價值[13]。SSA 可以影響血清CgA 的水平。本研究中，觀察組治療3 個月后，其血清CgA 的水平明顯低于對照組，說明在使用SSA 的基礎上加用依維莫司可進一步降低血清中CgA 的含量?？紤]機制為依維莫司結合細胞內蛋白FKBP.12 形成特殊復合物，該復合物可降低mTOR 激酶、S6 核糖體蛋白激酶和4E-結合蛋白的活性，減少低氧誘導因子和血管內皮生長因子的表達，從而有效抑制腫瘤細胞的增殖[14]。

本研究中，觀察組不良情況多于對照組，觀察組口腔炎癥患者明顯多于對照組，表現(xiàn)為口腔、唇、舌黏膜的炎癥反應或潰瘍，伴局部疼痛或吞咽困難[15]。說明在使用SSA 的基礎上加用依維莫司，會增加患者不良反應發(fā)生率?？紤]機制為依維莫司作為mTOR 抑制劑，雖對癌癥有明顯的治療效果，但抑制mTOR 信號的同時造成免疫抑制，導致免疫調節(jié)異常，故使患者容易感染，易引起口腔黏膜不良反應的發(fā)生[16]。

綜上所述，生長抑素類似物聯(lián)合依維莫司的療效優(yōu)于單純使用生長抑素類似物，但在增強療效的同時，也增加了不良反應的發(fā)生率。臨床治療選擇聯(lián)合用藥時應依照患者實際情況合理選擇，患者發(fā)生藥物不良反應時應及時進行相應的治療護理，努力使藥物達到治療效果的同時降低患者受到的損害。