王穎琳，趙泉，張蓓，唐琳，侯寧*

1煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部，煙臺 264000；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021

超藥品說明書用藥（off-label drug use，OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品的適應(yīng)癥、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法［1］。藥品說明書更新相對滯后，有時(shí)無法滿足臨床治療需求，致使OLDU普遍存在。為規(guī)范各級醫(yī)院OLDU的管理，提供必要的用藥循證依據(jù)，山東省藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會組織有關(guān)專家編寫了《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2021版）［2］（以下簡稱《共識》），為進(jìn)一步提高藥品的有效性、安全性提供了循證依據(jù)。經(jīng)過1年的臨床實(shí)踐與反饋，結(jié)合臨床需求和用藥實(shí)際，經(jīng)項(xiàng)目專家組論證形成更新版（2022版）目錄［3］，對2021年版《共識》藥物品種進(jìn)行了增減，凝練形成156個(gè)品種、247項(xiàng)推薦意見。其中，收錄抗菌藥物25個(gè)品種、53項(xiàng)推薦意見。2022年3月1日起施行的《中華人民共和國醫(yī)師法》［4］（以下簡稱《醫(yī)師法》），提出了“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療?！笔状螌⒃\療指南和遵循循證證據(jù)的OLDU寫入法規(guī)，醫(yī)師根據(jù)臨床診療的需求，處方規(guī)范的OLDU可以受到法律保護(hù)。鑒于此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的OLDU管理愈顯其重要性?；诖?，本研究立足臨床實(shí)踐，以期為廣大醫(yī)師遵循《醫(yī)師法》采用具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說明書用法實(shí)施治療提供幫助。

1 研究背景

隨著藥品上市后的臨床實(shí)踐以及臨床研究的開展，尤其是藥動學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）研究的不斷發(fā)展，抗菌藥物在臨床的應(yīng)用備受關(guān)注，臨床用藥新的需求不斷涌現(xiàn)，用法用量的調(diào)整、臨床指南不斷更新，提示在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中的OLDU亟待規(guī)范。

2 研究情況與方法

由山東省藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會牽頭，作為項(xiàng)目工作組之一，由8名?？婆R床藥師組成編寫工作組，參編了“抗菌藥物超說明書用藥目錄”。根據(jù)山東省超藥品說明書用藥專家組制定的“證據(jù)等級及推薦標(biāo)準(zhǔn)”分類，查閱了國外藥品說明書收錄情況，通過Micromedex數(shù)據(jù)庫查詢了FDA未批準(zhǔn)的OLDU信息，主要查證了《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2015版）［5］《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）［6］《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀罚ǖ?0版）［7］《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》（第2版）［8］國家級教材等權(quán)威書籍以及國內(nèi)外主流指南和專家共識，如《抗菌藥物超說明書用法專家共識》［9］、臨床Meta分析、隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)資料及國內(nèi)外藥品說明書。根據(jù)循證評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)，對所查證據(jù)進(jìn)行快速質(zhì)量評價(jià)和分級，并征求了多學(xué)科臨床專家意見，共同對證據(jù)和推薦意見進(jìn)行論證，最終提交項(xiàng)目專家委員會，專家委員會結(jié)合國內(nèi)目前抗菌藥物應(yīng)用與耐藥現(xiàn)狀，精簡凝練確定收錄《共識》。

3 證據(jù)要求參考

在編寫過程中，遵循循證理念與方法，體現(xiàn)證據(jù)的精準(zhǔn)化、標(biāo)準(zhǔn)化，分層對證據(jù)進(jìn)行評估、提煉和總結(jié)，尤其是對于指南中弱推薦的證據(jù)，結(jié)合臨床實(shí)踐對推薦級別進(jìn)行了調(diào)整降級，經(jīng)專家進(jìn)一步討論后達(dá)成共識，最終以目錄形式呈現(xiàn)。方便醫(yī)師和藥師查閱和參考，旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

目錄所列證據(jù)要求：①藥品按照學(xué)科應(yīng)用領(lǐng)域分別列入8個(gè)表中，每個(gè)表按照藥品通用名稱漢語拼音排列，便于查閱使用。證據(jù)資料統(tǒng)一查新至2021年12月31日；新增品種所列證據(jù)力求最新版。國內(nèi)藥品說明書已納入、查無可靠證據(jù)或最新文獻(xiàn)資料不推薦使用及目前臨床很少用的予以刪除。②國外藥品說明書收錄情況主要查詢各國的官方網(wǎng)站，檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）官網(wǎng)、電子藥物標(biāo)準(zhǔn)匯編（Electronic Medicines Compendium，EMC）官網(wǎng)、藥智數(shù)據(jù)庫及用藥助手等。國際/國內(nèi)主流指南檢索國際指南協(xié)作網(wǎng)、美國國立臨床診療指南庫數(shù)據(jù)庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、醫(yī)脈通及用藥助手等。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索外文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、循證指南網(wǎng)、中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。通過Micromedex數(shù)據(jù)庫2.0查詢FDA未批準(zhǔn)的超說明書用法、證據(jù)來源、證據(jù)等級和有效等級。③目錄中“ 證據(jù)等級及依據(jù)”項(xiàng)只羅列證據(jù)等級1～6級，為簡化版面，證據(jù)由高到低排列，最多不超過 3 個(gè)級別。

本目錄僅供醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師處方、藥師審方參考。在臨床實(shí)際應(yīng)用中超藥品說明書用藥仍需按有關(guān)要求規(guī)范管理?？咕幬锍幤氛f明書用藥目錄見表1。

表1 抗菌藥物超藥品說明書用藥目錄（2022版）［3］

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

4 小結(jié)

2022年新修訂《醫(yī)師法》的正式施行，為處方合理的OLDU提供了法律保障。2022年版《共識》的發(fā)布為處方合理的OLDU行為提供循證參考依據(jù)，助力《醫(yī)師法》實(shí)施，促進(jìn)合理用藥，進(jìn)一步保障醫(yī)院、醫(yī)師的權(quán)益，惠及廣大患者。