唐琳, 李碧, 武海艷, 侯寧*

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟南 250021；2中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100080；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院藥劑科，濟南 250000

超藥品說明書用藥（off label drug use， OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)使用，包括藥品的適應(yīng)癥、劑量、療程、途徑或人群等［1］。由于藥品說明書更新滯后，涉及兒童的臨床試驗難以開展等原因，OLDU現(xiàn)象在兒科臨床用藥中較為常見。國外的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［2］，160種常用藥物的處方中有21%為OLDU，而兒童OLDU比例遠(yuǎn)高于成人。Magalh?es等［3］報道，接受過至少1種OLDU的兒童比例為100%，中位數(shù)為90.0%。醫(yī)療機構(gòu)中兒科OLDU主要是因為說明書中無兒童用藥信息［4-5］。據(jù)多家醫(yī)院報道［6-7］，新生兒科OLDU類型主要為未提及新生兒用法、超適應(yīng)癥給藥以及超劑量范圍。國內(nèi)相關(guān)研究也證實［8-11］，無兒童用藥信息是最主要的OLDU類型?？梢姡瑸闈M足臨床用藥需求，針對兒童用藥OLDU循證證據(jù)的評價研究已迫在眉睫。為此，2021年山東省藥學(xué)會組織相關(guān)專家編寫了《山東省超藥品說明書用藥專家共識》［12］（以下簡稱《共識》），按照專業(yè)模塊分類、系統(tǒng)分級，提供了具體藥物的OLDU信息和詳實的循證證據(jù)，給出推薦意見，并于2022年更新，以期為臨床用藥提供重要參考。

1 兒科OLDU概況

李亞曇等［13］對2011～2014年間國內(nèi)外發(fā)表的16項兒科OLDU橫斷面研究進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示兒科門診OLDU發(fā)生率為22.7%～51.2%，中位數(shù)為31.9%；普通兒科病房OLDU發(fā)生率為9.0%～79.0%，中位數(shù)為49.0%，平均每人接受OLDU醫(yī)囑中位數(shù)為2.4條。其中，新生兒OLDU發(fā)生率高于其他年齡兒童［4-5］。2015年發(fā)表的全球住院兒童OLDU系統(tǒng)評價顯示［3］，新生兒OLDU發(fā)生率是所有年齡組兒童中最高的，中位數(shù)為50.5%。在一項納入22項研究的系統(tǒng)評價中［14］，共合計納入 3400 例次住院新生兒，47 226 條用藥醫(yī)囑。其中，新生兒OLDU占比 92% ［95%置信區(qū)間（CI）：85%～97%］，醫(yī)囑OLDU占比52% （ 45%～69%） 。早產(chǎn)兒OLDU發(fā)生率是足月兒的 1.174 倍（P<0. 01）。文獻研究還表明［15］，國外對新生兒OLDU的關(guān)注時間早于國內(nèi)，且關(guān)注度逐年上升，尤其是新生兒藥動學(xué)研究逐年增加，而國內(nèi)此類研究較少，目前尚存在空白領(lǐng)域。

重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）、神經(jīng)科、腫瘤科、風(fēng)濕免疫科等科室OLDU比例較大［14，16–19］。周怡廷等［14］通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU） OLDU發(fā)生率是新生兒普通病房的3.848倍。吳柳娟等［17］匯總復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會審查的OLDU申請，發(fā)現(xiàn)申請數(shù)排序在前3位的疾病依次為風(fēng)濕類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和惡性實體腫瘤；前3位的藥品分別為生物制劑、抗菌藥物和免疫抑制劑。相關(guān)研究提示［4，14，20–22］，兒科常見OLDU多來自抗感染藥物、呼吸系統(tǒng)用藥、中成藥等常用藥物。筆者曾對一家大型三級甲等綜合醫(yī)院的兒科門診抗菌藥物醫(yī)囑情況進行研究，共納入3406例患兒，近7000條醫(yī)囑，其中近半數(shù)兒童以及80%以上的新生兒均發(fā)生過OLDU，主要為超年齡和給藥頻次用藥，OLDU使用頻率最高的是大環(huán)內(nèi)酯類和β內(nèi)酰胺類藥物，這也與兒科的用藥量相符。

2 OLDU相關(guān)法規(guī)及指南共識

目前，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度、日本、法國、奧地利、瑞士、英國等國家已有OLDU 相關(guān)立法，除印度禁止OLDU外，其余國家均允許合理的OLDU［23–25］。2022年3月1日起實施的新版《中華人民共和國醫(yī)師法》［26］（以下簡稱《醫(yī)師法》）中第二十九條指出：“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療”，提示醫(yī)師在符合一定條件下可以處方OLDU。新修訂《醫(yī)師法》既強調(diào)了醫(yī)師應(yīng)當(dāng)遵循合理用藥原則，也體現(xiàn)出以患者為中心的同時保障醫(yī)療安全的理念。

國內(nèi)有關(guān)行業(yè)學(xué)會/協(xié)會陸續(xù)發(fā)布OLDU專家共識，如2015年中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風(fēng)險管理學(xué)組發(fā)布的《超說明書用藥專家共識》［1］和2016年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會臨床藥理學(xué)組發(fā)布的《中國兒科超說明書用藥專家共識》［27］，是對OLDU情況進行概述并從實施和管理等方面提出原則和要求；中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會發(fā)布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》（2015版）［28］、山東省藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會發(fā)布的《共識》［12］（目前已經(jīng)更新到2022版［29］）以及廣東省藥學(xué)會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄》（2022版）［30］等，為臨床用藥提供了重要參考依據(jù)。

3 OLDU管理實踐

《中國兒科超說明書用藥專家共識》［27］提出，OLDU應(yīng)遵循的原則是：無替代、有證據(jù)、非試驗、獲批準(zhǔn)、有知情、可監(jiān)控?！冻f明書用藥專家共識》［1］中也提出了類似的原則和要求：建議OLDU應(yīng)是在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無其他可替代藥品；用藥目的不是試驗、研究等非患者的利益；有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)；需經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門如藥事管理與藥物治療學(xué)委員會（或藥事管理委員會）及倫理委員會等批準(zhǔn)與備案；必須保護患者的知情權(quán)和選擇權(quán)；醫(yī)院需要對OLDU情況進行監(jiān)測和評價，及時調(diào)整醫(yī)院內(nèi)OLDU品種，建議對證據(jù)來源、藥品種類、醫(yī)師權(quán)限、用藥人群進行分級管理。

在臨床實際應(yīng)用中，臨床醫(yī)師對藥品種類以及藥品說明書了解不充分是造成OLDU的原因之一，臨床藥師參與臨床查房及用藥宣教，可以降低部分不必要的OLDU，有利于臨床合理用藥。有研究發(fā)現(xiàn)［31］，藥師入駐臨床后，醫(yī)院某科室醫(yī)囑的OLDU發(fā)生率下降了10%，其中OLDU發(fā)生率最高的嬰幼兒和超禁忌用藥下降最明顯。

4 兒科OLDU的循證證據(jù)評價

Radley等［2］的 研 究 中，73%的OLDU幾乎沒有或沒有循證證據(jù)支持。國內(nèi)有學(xué)者分析了2018～2020年發(fā)布的108篇包含OLDU推薦意見的中國指南/共識類文章，共獲取OLDU推薦意見364 條，僅 129 條（35.4%）推薦意見標(biāo)注引文，且支撐證據(jù)質(zhì)量欠佳［32］。臨床實際工作中，兒科OLDU證據(jù)水平較低［33-34］，腫瘤科、風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)科等部分科室OLDU缺乏證據(jù)［35-36］。

基于此，《共識》［12］納入了山東省具有代表性的 6 家醫(yī)療機構(gòu)經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會批準(zhǔn)在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)備案的OLDU藥品，按照學(xué)科應(yīng)用領(lǐng)域進行分類梳理，單獨列出兒科OLDU目錄，并根據(jù)山東省超藥品說明書用藥專家組制定的“證據(jù)等級及推薦標(biāo)準(zhǔn)”［12］評估循證證據(jù)和級別，初步列出了推薦建議，并征求臨床專家意見，結(jié)合用藥實際，通過專家委員會多次論證最后形成《共識》目錄。兒科用藥部分納入的主要品種，如阿奇霉素、奧美拉唑、美托洛爾、胺碘酮等屬于臨床常用藥物但說明書沒有相應(yīng)的兒童用藥信息。另外，目錄還包含部分超適應(yīng)癥使用的藥物，如布洛芬用于動脈導(dǎo)管未閉、普萘洛爾用于嬰幼兒血管瘤等。

5 《共識》2022年更新版

《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2021年版）［12］自2021年6月發(fā)布后，通過1年的實踐與反饋，結(jié)合臨床需求和用藥實際，經(jīng)項目專家組論證形成2022 年更新版。新版目錄對 2021 版藥物品種進行了增減，凝練形成 156 個品種、 247項推薦意見，其中兒科用藥目錄共有33個品種，45項推薦意見（見表1）。該共識目錄所列藥品來自臨床用藥實踐，主旨是為滿足臨床用藥需求，根據(jù)OLDU內(nèi)容以列表方式詳實列出證據(jù)等級及依據(jù)，并結(jié)合臨床專家意見和醫(yī)院用藥情況綜合給出推薦意見，方便醫(yī)療機構(gòu)藥事管理OLDU查證工作，更方便臨床醫(yī)師、藥師使用。

表1 兒科藥物超藥品說明書用藥目錄（2022版）［29］

續(xù)表

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6 小結(jié)

兒科OLDU現(xiàn)象較成人更為常見，但相關(guān)指南、共識對兒童人群的用藥推薦意見較為缺失。因此，山東省藥學(xué)會編制本《共識》，并將兒科作為單獨篇章進行詳實闡述，為未滿足的臨床治療需求提供用藥參考。《共識》以表格目錄形式列出，方便兒科專業(yè)醫(yī)師、藥師查閱使用，最新的2022版尚有其他OLDU未被收錄，后續(xù)將逐步經(jīng)論證后更新納入。同時，筆者在循證實踐中也發(fā)現(xiàn)，兒科OLDU的循證證據(jù)極為缺乏，以期通過不斷的“有證循證，無證創(chuàng)證”的臨床科研探索，為兒科安全合理用藥提供參考依據(jù)。