李鋤云

非小細(xì)胞肺癌是肺癌中的一種，具有腫瘤細(xì)胞及腫瘤轉(zhuǎn)移速度較慢等特點(diǎn)，其早期具有較強(qiáng)的隱匿性，無(wú)明顯的臨床特征，絕大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者就醫(yī)時(shí)已是中晚期，嚴(yán)重影響治療及預(yù)后[1]。目前，臨床治療非小細(xì)胞肺癌的常用化療藥物培美曲塞能夠通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝作用，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞的復(fù)制及生長(zhǎng)得到抑制，而順鉑為鉑類藥物，二者聯(lián)合用藥，有助于抑制腫瘤進(jìn)展，但其化療效果不理想[2-3]。卡瑞利珠單抗是一種免疫檢查抑制劑，是一種新型的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 單抗藥物，可阻斷人源化抗程序性死亡受體1 通路，進(jìn)而有助于提高機(jī)體抗腫瘤的免疫力[4]。但目前關(guān)于卡瑞利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的效果仍需進(jìn)一步探討?；诖耍狙芯窟x取66例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，旨在進(jìn)一步探討卡瑞利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌患者的效果及對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年10 月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的66 例非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病理檢查確診臨床分期為Ⅳ期或Ⅲb期[6]；（3）年齡18～75 歲；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為0、1 分[7]；（5）無(wú)癌基因、間變性淋巴瘤激酶等驅(qū)動(dòng)基因突變；（6）既往化療時(shí)間距離本研究時(shí)間＞4 周；（7）預(yù)期生存時(shí)間≥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)順鉑、卡瑞利珠單抗等本研究藥物過(guò)敏；（2）合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙；（3）合并心、肝、腎等功能不全。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（33 例）和觀察組（33 例）。所選患者均簽署知情同意書(shū)，且本試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）聯(lián)合注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：四川匯宇制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20173302，規(guī)格：100 mg）治療?；煹?天，500 mg/m2培美曲塞二鈉加入0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注，滴注時(shí)間超過(guò)10 min，3 周為1 個(gè)療程。將80 mg/m2順鉑注射液加入0.9%氯化鈉溶液500 mL 溶解，靜脈滴注，3 周一次。聯(lián)合用藥時(shí)，在培美曲塞注射結(jié)束后的30 min 給予順鉑滴注。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予注射用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）進(jìn)行治療，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注，3 周一次。兩組均持續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組近期療效。治療2 個(gè)月后，參照文獻(xiàn)[8]《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》評(píng)估兩組近期臨床療效，其中新病灶出現(xiàn)或病灶增加幅度＞25%為疾病進(jìn)展；病灶減少幅度＜50%或增加幅度≤25%，且持續(xù)時(shí)間≥4 周為疾病穩(wěn)定；病灶減少幅度達(dá)50%及以上，且持續(xù)時(shí)間≥4 周為部分緩解；所有病灶均消失，且持續(xù)時(shí)間≥4 周為完全緩解，客觀有效=完全緩解+部分緩解；疾病控制=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。（2）比較兩組體征恢復(fù)情況。治療期間，觀察并記錄兩組刺激性咳嗽恢復(fù)、胸痛緩解及體重減輕時(shí)間，其中體重下降10%及以上為體重減輕。（3）比較兩組腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前和治療2 個(gè)月后，抽取兩組空腹靜脈血3 mL，離心15 min（3 000 r/min），采用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、人細(xì)胞角蛋白21-1 片段（cyfra21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。（4）比較兩組血液學(xué)指標(biāo)。于治療前和治療2 個(gè)月后抽取兩組空腹靜脈血4 mL，取2 mL 離心15 min（3 000 r/min）的血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中性粒細(xì)胞（NEU）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)算的比值（NLR）、乳酸脫氫酶（LDH）水平；另取2 mL 全血采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 分析數(shù)據(jù)予以SPSS 21.0 軟件，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男17例，女16 例；年齡18～72歲，平均（44.65±13.20）歲；臨床分期：Ⅲb 期22例，Ⅳ期11 例。觀察組男18例，女15 例；年齡18～73歲，平均（44.89±13.05）歲；臨床分期：Ⅲb 期23例，Ⅳ期10 例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 治療2 個(gè)月后，觀察組客觀有效率為57.58%，高于對(duì)照組的33.33%（P＜0.05）。治療2 個(gè)月后，兩組疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.3 兩組體征恢復(fù)情況比較 觀察組刺激性咳嗽恢復(fù)時(shí)間、體重減輕時(shí)間及胸痛緩解時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組體征恢復(fù)情況比較[d，（）]

表2 兩組體征恢復(fù)情況比較[d，（）]

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組血清CEA、cyfra21-1、NSE 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 個(gè)月后，兩組血清CEA、cyfra21-1、NSE 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組血液學(xué)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組全血WBC 及血清NEU、NLR、LDH 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 個(gè)月后，兩組全血WBC 及血清NEU、NLR、LDH 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血液學(xué)指標(biāo)水平比較（）

表4 兩組血液學(xué)指標(biāo)水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比較高，該病發(fā)病率較高，且多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者就診時(shí)已經(jīng)是晚期。臨床對(duì)于早期的非小細(xì)胞肺癌常用手術(shù)進(jìn)行治療，但手術(shù)治療不適用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，且晚期患者治療難度較大，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高[9-10]。因此，亟需探尋一種積極有效的治療方案以提高非小細(xì)胞肺癌的治療效果。

對(duì)于不適用手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者，目前，臨床多采用化療，其中培美曲塞+順鉑化療方式具有良好的抗腫瘤效果，能夠延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間，但其可能對(duì)免疫功能帶來(lái)一定的損害，安全性不具優(yōu)勢(shì)[11-13]。非小細(xì)胞肺癌患者常伴有咳嗽、胸痛及體重減輕等現(xiàn)象，卡瑞利珠單抗是免疫治療常用的藥物，適用于不可手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌，可通過(guò)阻斷人源化抗程序性死亡受體1 及其配體之間的結(jié)合，從而使機(jī)體T 細(xì)胞激活，進(jìn)一步阻斷非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)的免疫抑制，殺死腫瘤細(xì)胞，緩解患者病情，進(jìn)而提高臨床治療效果[14-16]。本研究結(jié)果顯示，治療2 個(gè)月后觀察組客觀有效率高于對(duì)照組，治療期間刺激性咳嗽恢復(fù)時(shí)間、體重減輕時(shí)間及胸痛緩解時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步說(shuō)明卡瑞利珠單抗可進(jìn)一步促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌患者體征的恢復(fù)，進(jìn)而顯著提高治療效果。

CEA 是臨床常用于評(píng)價(jià)惡性腫瘤的標(biāo)志物，肺泡上皮細(xì)胞凋亡時(shí)主要產(chǎn)物為cyfra21-1，可作為非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物，NSE 在非小細(xì)胞肺癌病變組織、血液等中廣泛存在，水平越高，非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后越差；非小細(xì)胞肺癌患者常伴有炎癥反應(yīng)的發(fā)生，WBC 可參與機(jī)內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)控，NEU、NLR 為炎癥指標(biāo)，三者水平升高，患者機(jī)體炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，且非小細(xì)胞肺癌腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)LDH 活力升高[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療2 個(gè)月后，觀察組血 清CEA、cyfra21-1、NSE、NEU、NLR、LDH 及全血WBC 水平均低于對(duì)照組，提示卡瑞利珠單抗可降低非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，抑制其炎癥反應(yīng)。分析其原因可能為，卡瑞利珠單抗與程序性死亡受體1 結(jié)合可阻斷與其配體結(jié)合，而激活T 細(xì)胞，使免疫應(yīng)答重新激活，進(jìn)一步解除機(jī)體免疫抑制，形成腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)及殺死腫瘤細(xì)胞的目的，而腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移通常伴隨炎癥反應(yīng)的發(fā)生，卡瑞利珠單抗可促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)控，進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞，降低血清CEA、cyfra21-1、NSE 水平，進(jìn)而減輕非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低血清NEU、NLR、LDH 及全血WBC 的水平[19]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗治療可明顯降低非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)患者體征恢復(fù)，顯著提高治療效果。值得臨床進(jìn)一步推廣與研究。