劉偉 常文軒 張曉鵬 馮晨 宮雪梅 朱敏

動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）是一種非侵入性磁共振灌注成像技術(shù)，因其無需注射對(duì)比劑即可顯示組織血液供應(yīng)情況，還可以通過圖像征象間接反映組織血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，隨著近些年來的不斷發(fā)展，在腦血管病的診斷和疾病狀態(tài)評(píng)估中越來越被重視。腦血管病作為威脅我國乃至世界人群生命健康的重大疾病之一，早期的診斷治療和干預(yù)尤為重要，本文將從ASL 技術(shù)原理及其在腦血管病中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ASL技術(shù)

1.1 ASL 技術(shù)原理 ASL 在1992 年由Detre 等[1]首次提出，是一種無需注入對(duì)比劑的磁共振灌注成像技術(shù)，它是以動(dòng)脈血液中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性的示蹤劑，使用射頻翻轉(zhuǎn)脈沖標(biāo)記椎動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈血液內(nèi)的氫質(zhì)子，使其T1信號(hào)發(fā)生改變，通過短暫時(shí)間的延遲后，標(biāo)記的質(zhì)子流入大腦，通過毛細(xì)血管交換分布在血管內(nèi)外，流入的負(fù)磁化質(zhì)子會(huì)使靜態(tài)組織中的正磁化質(zhì)子發(fā)生1%～2%的信號(hào)衰減，可以使用3D 或2D 的灌注敏感序列和自由進(jìn)動(dòng)、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波在標(biāo)記前后分別成像，得到對(duì)照?qǐng)D像和標(biāo)記圖像，兩組圖像進(jìn)行比對(duì)，其信號(hào)差異反映出在此期間進(jìn)入的被標(biāo)記的血流量，被標(biāo)記的血流量與腦組織血流量（cerebral blood flow，CBF）成正比，以此來得到腦組織CBF值[2]。目前根據(jù)標(biāo)記的方式不同進(jìn)行分類，主要分為脈沖式ASL（pulsed ASL，PASL）、連續(xù)式ASL（continuous ASL，CASL）和偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pseudo-continuous ASL，pCASL）。PASL 使用短射頻脈沖，標(biāo)記效能較高，由于存在一定的磁化傳遞效應(yīng)，信噪比較低[3]；連續(xù)式ASL 使用連續(xù)快速射頻反轉(zhuǎn)脈沖進(jìn)行標(biāo)記，減少了T1弛豫程度，與脈沖式ASL 相比具有大的成像范圍和更高的信噪比，但對(duì)硬件的要求比較高；pCASL 使用多個(gè)短時(shí)間的射頻脈沖來有效標(biāo)記動(dòng)脈血中的水分子，標(biāo)記效率高，磁化傳遞效應(yīng)輕，圖像信噪比高，能量吸收率低，對(duì)硬件設(shè)備要求不高，因此是目前最廣泛應(yīng)用的一種標(biāo)記方式。隨著ASL 技術(shù)的發(fā)展和臨床需要，提高掃描效率，新發(fā)展的速度選擇性ASL（velocityselective ASL，VSASL）作為一種pCASL 的替代掃描方式，解決了由于長(zhǎng)標(biāo)記后延遲時(shí)間（post label delay，PLD）造成的T1衰減問題，由于VSASL 是基于速度選擇性而非空間選擇性的，因此可以有效分辨不同的血流速率，根據(jù)動(dòng)脈血液的速度進(jìn)行標(biāo)記，但由于其技術(shù)尚不成熟，所以未廣泛應(yīng)用于臨床[4]。

1.2 ASL 技術(shù)要點(diǎn) PLD 的選擇是ASL 技術(shù)中非常重要的一環(huán)，其選擇依賴于動(dòng)脈通過時(shí)間（arterial transit time，ATT）的準(zhǔn)確估計(jì)，ATT 即被標(biāo)記層面的血液從標(biāo)記層面到達(dá)采集層面需要的時(shí)間，延遲時(shí)間與動(dòng)脈通過時(shí)間決定了腦血流量測(cè)量的真實(shí)性，選擇的PLD 與真實(shí)ATT 的差距越小，得到的CBF 值越準(zhǔn)確[5]。2012 年國際醫(yī)學(xué)磁共振學(xué)會(huì)（International Society for Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM）血流灌注研究小組和歐洲癡呆癥ASL 聯(lián)合會(huì)的共識(shí)會(huì)議給出了PLD 選擇的建議，建議新生兒PLD 為2 000 ms，兒童為1 500 ms，小于70 歲的健康受試者為1 800 ms，成人臨床患者或大于70 歲的健康受試者為2 000 ms[6]。但臨床實(shí)際中PLD 的選擇應(yīng)根據(jù)疾病狀態(tài)適當(dāng)調(diào)整，因?yàn)榘ㄐ穆?、心輸出量、紅細(xì)胞體積等許多因素都直接影響到ATT，在某些條件下，ATT 可能超過推薦PLD值，此時(shí)則需要多時(shí)相PLD 或長(zhǎng)PLD 才能準(zhǔn)確量化CBF。除PLD 的選擇外，ASL 中的背景抑制也是影響ASL 圖像質(zhì)量的重要因素，由于腦組織灰質(zhì)中每秒只有1%的水和血液發(fā)生交換的原因和T1的弛豫效應(yīng)，靜態(tài)組織中不必要的信號(hào)波動(dòng)很容易超過灌注信號(hào)，因此經(jīng)常使用背景抑制脈沖來使靜態(tài)組織的信號(hào)為零，同時(shí)增加掃描時(shí)間進(jìn)行多次采集來提高ASL 圖像的信噪比[7]。

1.3 ASL 圖像信息 ASL 原始圖像可以經(jīng)過處理得到CBF 偽彩圖來進(jìn)行定量或定性分析，分析是否存在異常灌注情況。除此之外，在ASL 原始圖像上還可以得到其他信息：（1）動(dòng)脈穿行偽影（arterial transit artifact，ATA）指的是ASL 圖像上條形的高信號(hào)，由于病理情況下血液流動(dòng)速度遲緩，無法進(jìn)入毛細(xì)血管床，因此在血管內(nèi)部產(chǎn)生殘留而形成的對(duì)稱或不對(duì)稱的高信號(hào)，因病理狀態(tài)引發(fā)的腦動(dòng)脈血流遲緩就容易出現(xiàn)ATA[8]。（2）ASL 圖像中動(dòng)脈內(nèi)高信號(hào)（intra-arterial signals，IAS）是由于血栓近端區(qū)域的血流停滯而導(dǎo)致的遠(yuǎn)端段延遲充盈的信號(hào)，表現(xiàn)為出現(xiàn)在血管腔內(nèi)的高強(qiáng)度信號(hào)，直接出現(xiàn)在相關(guān)血管病變的近端或遠(yuǎn)端，一定程度上反映了側(cè)支循環(huán)代償情況[9]。

2 ASL在腦血管病中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 短暫性腦缺血發(fā)作 短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是由于局部血流量減少（即腦缺血）引起的對(duì)應(yīng)區(qū)域的腦功能障礙，導(dǎo)致短暫或輕微的臨床癥狀，2009 年美國卒中協(xié)會(huì)修訂了TIA 的定義：由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的短暫性神經(jīng)功能障礙，同時(shí)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)無新發(fā)梗死灶，與臨床癥狀持續(xù)時(shí)間無關(guān)[10]。2011 年的短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(shí)指出：TIA 是一個(gè)嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的卒中預(yù)警事件，同時(shí)也是二級(jí)預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)，因此必須要重視TIA 的早期診斷和干預(yù)。早些年，Qiao 等[11]利用ASL 對(duì)49 例懷疑TIA 的患者進(jìn)行研究，在55.8%的其他影像正常的TIA 患者中，ASL 提供了血流灌注異常的證據(jù)，另外還發(fā)現(xiàn)在93.3%的TIA 患者中低灌注區(qū)的位置與TIA 發(fā)作時(shí)的神經(jīng)癥狀一致，這些發(fā)現(xiàn)支持ASL 是一種可行和實(shí)用的檢測(cè)血流灌注異常的方法，在對(duì)TIA 的診斷方面展示出了良好的前景。Havsteen 等[12]對(duì)2012-2014 年的199 例懷疑TIA 的患者進(jìn)行篩選，最終納入116 例確診TIA 患者，進(jìn)行了ASL、液體翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASL 增加了對(duì)TIA 患者缺血情況的檢出，并推薦與DWI 聯(lián)合使用來增加TIA 的檢出率。Nam 等[13]對(duì)136 例DWI 陰性的TIA 患者進(jìn)行ASL 檢查和后期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASL 檢出的灌注缺陷與同側(cè)早期缺血復(fù)發(fā)相關(guān)。因此將ASL 應(yīng)用于TIA 的診斷，不僅可以提高對(duì)TIA 的檢出，還可以根據(jù)ASL 圖像反映出的信息對(duì)臨床干預(yù)提供幫助。

2.2 腦卒中 腦卒中是一種高發(fā)病率、高致死率、高復(fù)發(fā)率的疾病，臨床上主要分為缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中約占總體卒中患者的75%～85%[14]。因此，關(guān)注腦組織缺血，判斷其再灌注情況與側(cè)支循環(huán)存在情況對(duì)卒中患者的治療及預(yù)后具有重大意義。ASL 可以定量檢測(cè)CBF，因此利用CBF 值進(jìn)行ASL 血流灌注成像可以為卒中早期腦組織再灌注提供重要信息[15]。Xu 等[16]對(duì)21 例缺血性卒中患者進(jìn)行多延遲pCASL 掃描和CT 灌注掃描（CTP），研究顯示缺血性卒中患者的多延遲pCASL 和CTP 成像的血流參數(shù)之間存在中等到高度的顯著相關(guān)性，除此之外基于多延遲pCASL 的圖像信息對(duì)ATT 進(jìn)行測(cè)量有助于檢測(cè)卒中患者微小的缺血性損害，這說明了多延遲pCASL 的臨床可行性和實(shí)用性。Nam 等[17]對(duì)134 例缺血性卒中患者進(jìn)行ASL 檢查，將ASL 灌注不足、ATA、IAS 作為ASL參數(shù)對(duì)缺血性卒中患者早期缺血復(fù)發(fā)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ASL 灌注不足與早期缺血復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，當(dāng)伴有ATA時(shí)，ASL 灌注不足與早期缺血復(fù)發(fā)無關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了IAS 與ASL 灌注不足對(duì)早期缺血復(fù)發(fā)有協(xié)同作用并且證明了缺血性卒中患者多時(shí)相ASL 的血流灌注缺陷與早期缺血復(fù)發(fā)存在關(guān)系，這種關(guān)系被ATA 減弱，而被IAS 增強(qiáng)。Okazaki 等[18]對(duì)10 例動(dòng)脈閉塞患者在溶栓治療期間中進(jìn)行ASL檢查，發(fā)現(xiàn)溶栓過程中ATA 的形成與溶栓后早期再通有關(guān)，因此靜脈溶栓中動(dòng)脈自旋標(biāo)記的評(píng)估對(duì)指導(dǎo)急性卒中患者的后續(xù)治療策略有一定幫助。Liu 等[19]對(duì)ASL 與動(dòng)態(tài)敏感對(duì)比磁共振（dynamic susceptibility contrast，DSC）評(píng)估急性缺血性卒中的缺血半暗帶研究進(jìn)行了檢索，篩選出17 篇論文進(jìn)行薈萃分析，比較了ASL 和DSC 在一系列指標(biāo)（低灌注率、高灌注率、不匹配和再灌注率）上的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASL 與DSC 檢測(cè)缺血性卒中患者半暗帶的符合率為中到高，這說明ASL 在一定程度上可以作為DSC 的替代檢查來評(píng)估卒中患者缺血半暗帶情況。ASL 在缺血性腦卒中的評(píng)估和指導(dǎo)治療中有著極大的應(yīng)用價(jià)值，隨著ASL 技術(shù)的不斷發(fā)展，ASL檢查在腦卒中患者的檢查和治療中也會(huì)發(fā)揮更大的作用。

2.3 腦小血管疾病 腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種因素包括年齡、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及其他遺傳和代謝因素引起的腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管等病變導(dǎo)致的一系列影像、臨床、病理綜合征，最常見病因?yàn)閯?dòng)脈硬化及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦出血等，臨床可表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能下降[20]。CSVD 最常見的ASL 特征是腦白質(zhì)灌注的斑片狀表現(xiàn)，這與腦白質(zhì)疏松的傳統(tǒng)影像表現(xiàn)（散發(fā)性FLAIR 高信號(hào)）相關(guān)。林悅斌[21]使用三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像（three dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）技術(shù)對(duì)63 名CSVD 患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)CSVD 患者存在多部位的CBF 值減低，并且其中認(rèn)知功能障礙患者的CBF 值明顯低于無認(rèn)知功能障礙者。Lee 等[22]通過ASL 測(cè)量高血壓CSVD 患者注射潘生丁前后腦血流灌注量，根據(jù)其CBF 減少情況來比較高血壓腦出血患者和健康對(duì)照組腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）減少的嚴(yán)重程度和區(qū)域，結(jié)果表明ASL 可以作為全腦CVR 測(cè)量的一種安全有效的方法，并且在一定程度上反映了高血壓CSVD 血管功能障礙的潛在病理生理學(xué)基礎(chǔ)。因此，ASL 作為安全無創(chuàng)的灌注成像技術(shù)，經(jīng)過發(fā)展有望為CSVD 患者提供更多幫助，早期診斷干預(yù)，減少CSVD 患者認(rèn)知障礙的發(fā)生。

2.4 煙霧病 煙霧?。╩oyamoya disease，MMD），其主要特點(diǎn)為單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端或大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈起始段的進(jìn)行性狹窄或阻塞導(dǎo)致顱底異常血管網(wǎng)的形成，由于腦血管造影時(shí)形似朦朦朧朧的煙霧而得名，也正是由于這種血管特點(diǎn)導(dǎo)致MMD患者容易反復(fù)發(fā)生缺血性和出血性卒中[23]。由于MMD 患者會(huì)出現(xiàn)多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對(duì)患者的生活和生命安全影響極大，所以早期診斷煙霧病非常重要。如今數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）仍然是診斷MMD，評(píng)估MMD側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，但需要注射造影劑及暴露在輻射中，所以ASL 作為一種無創(chuàng)性評(píng)估腦血流量的優(yōu)勢(shì)就被凸顯出來。Ukai 等[24]對(duì)28 例煙霧病患者進(jìn)行多期延遲pCASL 檢查，計(jì)算rCBF，半定量評(píng)價(jià)MMD 患者ASL 圖像上ATA 的顯示程度并進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表示ATA 評(píng)分與rCBF 值之間無相關(guān)性，但ATA 評(píng)分和磁共振血管成像（magnetic resonance angiogmphy，MRA）評(píng)分之間存在中等程度的相關(guān)性。值得注意的是，ATA 得分高的最重要因素是常春藤征的存在，常春藤征在FLAIR 序列上產(chǎn)生特征性的高信號(hào)，在31%～66%的煙霧病患者中可以發(fā)現(xiàn)此征象，常春藤征的出現(xiàn)表明腦血管儲(chǔ)備能力的下降[25]。因此，ATA 可能不僅反映了血流和側(cè)支循環(huán)的延遲，而且還反映了腦血管儲(chǔ)備能力的下降，所以ASL 在一定程度上可以預(yù)測(cè)MMD 疾病分期。王憲雯等[26]使用pCASL 技術(shù)對(duì)32 例出血型或缺血型MMD 患者進(jìn)行檢查，在半卵圓中心層面及陽性征象層面選取病變周圍區(qū)域、同側(cè)額葉、顳葉進(jìn)行感興趣區(qū)測(cè)算，獲得獲取腦血流量信息CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）及動(dòng)脈通過時(shí)間數(shù)值，將出血型與缺血型對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出血型與缺血型相比，病變周圍區(qū)CBF 值顯著減低，得出了出血型煙霧病患者pCASL 上腦灌注較缺血型煙霧病更低，pCASL 可以檢測(cè)成人出血型煙霧病患者的血流衰竭程度的結(jié)論。

ASL 對(duì)腦血管疾病的診斷可以發(fā)揮出重要作用，無論是腦血流量的測(cè)定還是對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、側(cè)支循環(huán)情況的反映都展現(xiàn)出了較大的應(yīng)用前景，但是在MMD 等特殊血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)的疾病中應(yīng)用的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性仍需要進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

ASL 作為一種無創(chuàng)的磁共振灌注成像技術(shù)，可以對(duì)腦血流量進(jìn)行定量分析，從1992 年首次提出到現(xiàn)在，經(jīng)過不斷改良和發(fā)展，已經(jīng)成為一種實(shí)用、便捷的灌注成像技術(shù)。目前，ASL 不僅在腦血管病中廣泛應(yīng)用，還在腫瘤、阿爾茲海默病、顱腦損傷、抑郁癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)疾病中發(fā)揮診斷、評(píng)估等作用。不可否認(rèn)的是ASL 在臨床實(shí)際應(yīng)用中還存在一些問題，比如由于PLD 選擇不理想導(dǎo)致CBF 測(cè)量不精確，圖像偽影難以控制等，但隨著ASL 的逐步發(fā)展完善，新的ASL 技術(shù)不斷被研發(fā)出來，相信在未來的疾病診斷、療效評(píng)估中，ASL 將會(huì)發(fā)揮越來越重要的作用。