邱添，蒲胤，崔勝男，賀電

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)為NMOSD緩解期序貫治療中的一線藥物，懷孕期間使用MMF可能會導(dǎo)致胎兒畸形及早期流產(chǎn)風(fēng)險增加[1-3]。現(xiàn)對1例NMOSD患者孕早期使用低劑量MMF治療后產(chǎn)下健康男嬰的結(jié)果報告如下。

1 病例報告

患者，女，43歲，因“右眼視力下降2+月，左側(cè)肢體無力5+d”于2018年10月首次就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者入院前2+月出現(xiàn)右眼視力下降，就診當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，經(jīng)藥物(具體不詳)治療后視力逐漸好轉(zhuǎn)，但尚未恢復(fù)到正常。入院前5+d出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，表現(xiàn)為左手持重物困難，不能遠(yuǎn)距離行走，無力癥狀逐漸加重，進(jìn)展至不能自己獨(dú)立行走，伴右下肢麻木、灼痛感?；颊叻裾J(rèn)病前感冒受涼史，病程中無發(fā)熱、頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，無言語不清、吞咽困難、飲水嗆咳，無呼吸困難、二便功能障礙。患者既往史、個人史無特殊，適齡婚育，育有1子體健，家族史無特殊。入院查體：體溫36.8 ℃，血壓：120/90 mmHg，呼吸：16 次/min，心率：83 次/min，心肺腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚、語言清晰。右眼視力下降，雙瞳直徑約3.5 mm，光反射靈敏，余顱神經(jīng)(-)，左上肢肌力4級，左下肢肌力4-級，右側(cè)肢體肌力5級，四肢肌張力適中，四肢腱反射(+++)。右下肢灼痛感。雙側(cè)上肢輪替、指鼻、指指試驗穩(wěn)，準(zhǔn)。雙上肢Rossolimo征(+)，左上肢Hoffmann征(+)，左下肢Babinski征(+)，雙下肢Pussep征(+)。實驗室檢驗：血常規(guī)、肝功能、腎功能、傳染病篩查、葉酸+維生素B12未見異常。血清AQP4-IgG 陽性(1∶3 200)。腦脊液壓力130 mmH2O，常規(guī)生化未見異常。影像學(xué)檢查：頭顱MRI未見異常，脊髓MRI見C5-C7水平脊髓病變，眼眶MRI見雙側(cè)視神經(jīng)增粗(圖1)。

診療過程：患者入院后診斷為NMOSD，給予甲潑尼龍1 000 mg/d共3 d沖擊治療，階梯式減量，出院后口服醋酸潑尼松片60 mg/d，逐漸減量至10 mg/d，患者左側(cè)肢體無力及右側(cè)肢體麻木狀況較前好轉(zhuǎn)。2019年1月復(fù)診，查血常規(guī)、電解質(zhì)及肝腎功能無異常，加用MMF 500 mg 2次/d治療。2019年2月患者發(fā)現(xiàn)懷孕8周，考慮MMF可能導(dǎo)致胎兒畸形，不建議繼續(xù)妊娠。2019年5月患者孕20周時產(chǎn)檢胎兒無畸形，停用MMF，此時暴露在MMF下共5個月，患者堅持繼續(xù)妊娠，2019年9月患者順產(chǎn)健康男嬰，身長52 cm，體重3 100 g，Apgar評分10分。2019年10月患者感四肢遠(yuǎn)端麻木、肩頸部疼痛(患者未哺乳)，自行服用潑尼松30 mg/d，1周減量5 mg，逐漸減量至15 mg/d，自覺上述癥狀改善。2020年2月患者出現(xiàn)全身麻木、腫脹感，伴視力模糊，入院后給予大劑量激素沖擊治療，階梯式減量，出院后口服甲潑尼龍48 mg/d，逐漸減量，小劑量維持4 mg/d，并聯(lián)合MMF 750 mg 2次/d治療，至今患者病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。隨訪患者服用MMF后產(chǎn)下的男嬰至24月齡，經(jīng)兒童心理行為發(fā)育問題預(yù)警征象篩查表評估無異常，生長發(fā)育情況良好，智力發(fā)育及運(yùn)動均正常。

注：A為脊髓MRI，箭頭所示C5-C7水平脊髓病變；B為眼眶MRI，箭頭所示雙側(cè)視神經(jīng)增粗。圖1 本例患者的MRI

2 討論

MMF為NMOSD緩解期的序貫療法中的一線藥物[4]，臨床研究表明使用MMF治療可以顯著降低復(fù)發(fā)率，改善疾病嚴(yán)重程度[5-6]。MMF在體內(nèi)經(jīng)肝酶水解形成活性代謝物霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)，MPA具有一系列免疫抑制活性和抗炎特性，可經(jīng)二磷酸鳥苷-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)代謝為霉酚酸葡萄糖苷酸(7-O-mycophenolic acid glucuronide，MPAG)[7]。

MMF的常見不良反應(yīng)為感染、脫發(fā)及胃腸道反應(yīng)，除此之外還具有生殖毒性。美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)將麥考酚類藥物的妊娠級別定為D級(存在對胎兒產(chǎn)生風(fēng)險的陽性證據(jù))，歐洲藥品管理局(EMA)在對MMF的評估報告中指出，懷孕期間暴露于MMF后，45%至49%的病例流產(chǎn)，23%至27%的病例胎兒畸形[8]。MMF導(dǎo)致胚胎畸形的綜合征被稱為霉酚酸酯胚胎病。霉酚酸酯胚胎病的特征相對恒定，典型畸形包括外耳異常、唇裂及眼異常等。其他不太典型的發(fā)育畸形有先天性心臟缺陷、遠(yuǎn)端肢體畸形及食道閉鎖等[2]。本例患者孕20周時產(chǎn)檢顯示胎兒健康，無畸形，未出現(xiàn)霉酚酸酯胚胎病的典型或非典型特征。

在既往報道的妊娠前或妊娠期有MMF服用史的病例中，患者妊娠結(jié)局常為死產(chǎn)、流產(chǎn)，活產(chǎn)的新生兒常都有出生缺陷，目前的研究中MMF和不良妊娠結(jié)局之間明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系仍是不明的。受MMF影響死產(chǎn)、流產(chǎn)或是終止妊娠的母親以及產(chǎn)下具有先天缺陷嬰兒的母親在懷孕期間服用的劑量范圍較大，每日劑量從500 mg至2 000 mg不等[9-10]，美國國家妊娠登記處(NTPR)對接觸 MMF的孕婦進(jìn)行了劑量分析并比較妊娠結(jié)局[11]，其中存活妊娠結(jié)局(有出生缺陷的活產(chǎn)和沒有出生缺陷的活產(chǎn))的平均每周劑量為(7 768±4 317)mg，而非存活妊娠結(jié)局(死產(chǎn)和自然流產(chǎn))的平均每周劑量為(8 847±3 905)mg。總體而言，非存活妊娠結(jié)局與更高的MMF劑量相關(guān)。Ang等[12]報道了1例NMOSD患者第1次懷孕時在孕前5周暴露于總量為50 000 mg的MMF，于懷孕第7周自然流產(chǎn)，第2次懷孕期間，患者在懷孕第7周的4 d內(nèi)接觸總量為4 000 mg的MMF，嬰兒出生后具有雙側(cè)小耳畸形及右側(cè)虹膜和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜缺損，該病例也提示霉酚酸酯胚胎病的嚴(yán)重程度可能取決于MMF暴露的劑量、用藥時間及持續(xù)時間。以NTPR的統(tǒng)計數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，本例患者服用的MMF劑量為500 mg，每日兩次，每周劑量為7 000 mg，屬于較低劑量組，從孕早期(2019年1月)開始服用至孕中期(2019年5月)停藥，患者產(chǎn)檢胎兒無畸形，不具備MMF所致先天畸形的特征，考慮可能與患者孕早期服用MMF劑量較低有關(guān)，劑量較低時，致畸因子MMF對于胚胎的致畸作用也會較小。

許多研究表明，NMOSD增加了不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，如流產(chǎn)和子癇前期，且產(chǎn)后復(fù)發(fā)率會增高[13-14]。在NMOSD的治療中，免疫抑制劑已被用于NMOSD的序貫治療，目的是控制復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙。但其中一些藥物，如MMF及甲氨蝶呤，均是已知的致畸劑[2,15]，利妥昔單抗雖然不會增加出生缺陷的風(fēng)險，卻可能導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭[16]，而硫唑嘌呤是妊娠期間用藥中相對安全的選擇[17-18]。因此，育齡期女性患者或是妊娠期患者的用藥選擇應(yīng)更為謹(jǐn)慎，需平衡治療的潛在風(fēng)險和益處，既要減少產(chǎn)后復(fù)發(fā)率，也要評估藥物對于母親和胎兒健康的影響，對于已知有致胎兒畸形的藥物應(yīng)盡量避免使用，盡可能選擇相對安全的藥物，以延緩疾病的進(jìn)展并減少與妊娠相關(guān)的不良事件的發(fā)生。

綜上所述，在本病例中，MMF未對患者的生殖健康造成影響，考慮主要與患者孕早期服用MMF劑量較低有關(guān)，但MMF的生殖毒性仍應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，在開始治療前應(yīng)向有生育意愿的育齡期女性患者說明可能出現(xiàn)的風(fēng)險，治療期間注意避孕，盡可能減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。