黃昕祺，亓蕾，任連坤

發(fā)作性運動障礙(paroxysmal movement disorders,PMD)多見于兒童，是一類以發(fā)作性不自主運動為主要特征的遺傳病[1]。該病通常分為兩種類型：發(fā)作性異常運動 (paroxysmal dyskinesia,PxD) 和發(fā)作性共濟失調(diào) (episodic ataxia,EA)[2]。PxD根據(jù)誘發(fā)因素和臨床特點又可進一步分為發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙 (paroxysmal kinesigenic,PKD)、發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal non-kinesigenic,PNKD)及發(fā)作性過度運動誘發(fā)性的運動障礙(paroxysmal exercise-induced dyskinesia,PED)[3]，詳見表1。發(fā)作性睡眠誘發(fā)運動障礙 (paroxysmal hypnogenic dyskinesia,PHD) 曾被定義為PxD的第4種類型，后被證明是一種夜間發(fā)作的常染色體顯性遺傳的額葉癲癇[4]。

PMD在被報道后的很長一段時間里都被認為是癲癇的一種發(fā)作形式。隨著神經(jīng)遺傳學的快速發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)癲癇和PMD在基因型、表型及治療等方面存在著廣泛的交叉。

1 PMD概述

1892年，Kure首次報道了1例由運動誘發(fā)出異常運動的日本青年，該患者被診斷為“Thomsen′s disease”。Gowers在1901年也描述了類似的癥狀，但將其歸因為癲癇的一種特殊發(fā)作表現(xiàn)。1940年，Mount 和Reback報道了1例不自主肢體和軀干扭動的患者并命名為發(fā)作性舞蹈徐動癥，之后被證明是PNKD。1946年，Parker發(fā)表了首個發(fā)作性共濟失調(diào)病例。Kertesz和Weber于1967年將此類不自主運動病史的家族稱為發(fā)作性舞蹈徐動癥和家族性發(fā)作性肌張力障礙。1977年，Lance描述并命名了第1例PED。1995年，Demirkiran等匯總多方術語提出將PMD分為PKD、PNKD及PED 3種亞型，該分類標準廣為流傳并沿用至今。1994年前后，EA1和EA2陸續(xù)被證明分別與KCNA1基因和CACNA1A基因的突變相關。2004年，MR-1基因(后更名為PNKD基因)被證明其突變與PNKD的發(fā)生相關。2008年，研究者們在PED患者中觀察到SLC2A1基因的突變。2011年，PRRT2突變型被報道為PKD的致病基因。除此之外，還有許多其他的基因型被陸續(xù)證明與PMD和癲癇共相關。

2 PMD與癲癇

盡管PMD與癲癇在臨床表現(xiàn)及病理生理機制等方面都有相似之處，但它們?nèi)允莾煞N獨立的疾病。PMD的影像學檢查和腦電圖多正常，必要時可借助基因學檢查明確診斷，但同時需注意存在與癲癇共病的可能[5-6]。

表1 各型PMD的臨床特點

2.1 PKD和癲癇

PKD又稱發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥，是PMD中發(fā)病率最高的一種亞型，多由突然的運動、驚嚇或過度換氣誘發(fā)，發(fā)作持續(xù)數(shù)秒鐘后自行緩解，一天可發(fā)作上百次?；颊叱霈F(xiàn)姿勢性肌張力障礙或舞蹈樣動作，發(fā)作時意識清楚，神經(jīng)系統(tǒng)檢查與腦電圖多無異常且缺乏發(fā)作后狀態(tài)。最新中國指南將PKD分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，并將基因檢測定為Ⅰ級推薦診斷方法。原發(fā)性PKD主要由PRRT2基因和TMEM151A基因突變致病，PRRT2突變型和癲癇關聯(lián)密切。繼發(fā)性PKD多由多發(fā)性硬化、頭外傷及假性甲狀旁腺功能減退等疾病引發(fā)[7]。同時，PRRT2突變也是PKD和良性家族性嬰兒癲癇(benign familial infantile seizure,BFIS)最常見的病因，由PRRT2基因編碼的PRRT2是富含脯氨酸的一種跨膜蛋白，突變后可影響神經(jīng)遞質的釋放[8]。BIFS患者常常合并PKD，兩者發(fā)作短而頻繁，且多發(fā)生于熱性驚厥的背景下，對小劑量卡馬西平及苯妥英鈉等抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AED)反應良好。臨床上將該類共患病合稱為嬰兒驚厥性舞蹈病綜合征 (infantile convulsions and choreoathetosis,ICCA)[9]。SCN8A突變也可導致PKD的發(fā)生，同時也被證明與發(fā)育性癲癇性腦病相關[10]。而PKD的其他基因型如DEPDC5、KCNA1、KCNMA1、SLC2A1及PNKD基因,其突變最初都在具有可變病灶的局灶性家族性癲癇的背景下描述[11]。CHRNA4基因與PKD、癲癇和發(fā)育遲緩共相關[12]。

2.2 PNKD和癲癇

PNKD多于兒童期起病，由咖啡、疲勞及精神刺激等非運動因素誘發(fā)，發(fā)作時間較PKD長，常持續(xù)數(shù)十分鐘甚至幾小時，發(fā)作頻率較低，每天僅發(fā)作1～3次，并可有數(shù)月的間隔期。PNKD發(fā)作前可有感覺異常先兆，發(fā)作時語言功能受累但意識清楚[13]。原發(fā)性PNKD的發(fā)生與MR-1基因突變強關聯(lián)，該突變導致胞內(nèi)的mRNA失去c端的PNKD-1，其抑制胞吐的功能減弱，囊泡釋放增加，導致了PNKD的發(fā)生，目前暫未發(fā)現(xiàn)該突變與癲癇的關系[14]。有研究報道了1例典型的攜帶MR-1基因突變的PNKD患者，氯硝西泮在一定程度上減緩了疾病的進展[5]。PNKD的其他致病基因還包括KCNMA1、ATP1A3及GNAO1基因等。KCNMA1基因編碼Ca2+激活的無K+通道亞單位，與癲癇和發(fā)育延遲相關[15]。編碼鈉鉀泵的ATP1A3基因已被證明其突變是兒童交替性偏癱 (alternating hemiplegia of childhood,AHC) 的主要病因，而AHC又以進行性認知和運動障礙以及頻發(fā)癲癇為主要臨床表現(xiàn)[16]。GNAO1基因編碼G 蛋白α亞基多肽鏈O，突變后可影響cAMP途徑，使患者出現(xiàn)癲癇性腦病和發(fā)育遲緩[17]。

2.3 PED和癲癇

PED是PMD中發(fā)病率最低的一種類型，目前報道PED的研究數(shù)量很少。PED通常發(fā)生在持續(xù)運動后，患者出現(xiàn)發(fā)作性肌張力障礙及手足徐動等不自主運動，運動肢體(下肢)最常受累。發(fā)作持續(xù)5～30 min，停止運動和生酮飲食可緩解癥狀。PED由編碼葡萄糖轉運蛋白1 (Glut-1)的SLC2A1基因 (GLUT1基因) 突變導致，突變后的Glut-1蛋白對葡萄糖的轉運能力顯著下降，患者出現(xiàn)運動障礙、癲癇、神經(jīng)發(fā)育遲緩及低血糖等一系列疾病[18]。功能成像研究發(fā)現(xiàn)與PED相關的皮質紋狀體通路和與癲癇相關的額葉皮質中都存在葡萄糖代謝改變，這也解釋了SLC2A1基因突變可以同時產(chǎn)生PED和癲癇的原因[19]。除SLC2A1基因外，ECHS1、ATP1A3、TBC1D24及GCH1基因都曾被報道與癲癇和PED共相關[20-22]。這些研究均證明了SLC2A1突變絕不是PED的唯一病因。

2.4 EA和癲癇

EA是一種罕見的常染色體顯性遺傳的離子通道病，可由多種因素誘發(fā)。EA以發(fā)作性共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)，常合并震顫、眩暈、構音障礙及肌張力障礙等其他癥狀[23]。目前的研究把EA分為9個表型 (EA1-EA9)，除EA1和EA2外，其他EA表型的臨床表現(xiàn)都十分相似，主要依靠基因檢查鑒別。EA1由KCNA1基因的雜合突變引發(fā)，通常不伴有眩暈、眼球震顫和頭痛，間歇性肌痙攣是該病的特征之一。約10%的患者在嬰兒期或兒童期同時出現(xiàn)癲癇，表現(xiàn)為部分性或全身性發(fā)作，僅少數(shù)合并有癲癇性腦病。CACNA1A為EA2的致病基因，眩暈、偏頭痛及眼震是EA2的常見癥狀。部份EA2患者合并癲癇，表現(xiàn)為失神發(fā)作、強直陣攣發(fā)作及癲癇性腦病等多種組合。EA3、EA4的眩暈和共濟失調(diào)癥狀突出，雖有文獻記載，但尚未檢測出其致病基因。CACNB4基因編碼的電壓門控Ca2+通道突變同時增加了發(fā)生EA5和癲癇的易感性。EA6首次在1例患有發(fā)作性共濟失調(diào)、癲癇及交替性偏癱的男孩中記錄到，病因是SLC1A3基因突變影響了谷氨酸能突觸中的神經(jīng)遞質濃度調(diào)節(jié)。Conroy在2017年首次報道了EA8，抗癲癇藥物氯硝西泮可改善患者的癥狀[24]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)了由編碼成纖維細胞生長因子的FGF14基因突變致病的EA9[25]。

3 PMD與癲癇的治療

4 結語和展望

隨著現(xiàn)代基因學日新月異的發(fā)展，按照現(xiàn)象學和病因學來區(qū)分疾病表型的傳統(tǒng)觀念也受到越來越多的挑戰(zhàn)。針對PMD和癲癇的高度相似性，僅依靠臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查手段來鑒別診斷存在一定的困難，遺傳學檢查或可成為更加有效的診斷標準和方式。早期基因確診可以最大限度地爭取治療時間，節(jié)約診斷成本，避免肌肉活檢及腦組織活檢等侵入性檢查。不僅如此，精確的基因檢測結果還可以針對致病的基因突變采取相對最有效的治療方式，更可以通過產(chǎn)前檢查為下一代的健康做好保障，利用先進的輔助生殖技術來規(guī)避致病基因。相信在不遠的將來，基因學的發(fā)展會讓更多表型的致病基因浮出水面，在PMD和癲癇的發(fā)病機制、診斷及治療上取得更大的突破。