劉浩，袁巍，鄒曉毅

抗NMDA受體(anti-N-methyl-D-aspartate receptor,anti-NMDA)腦炎是一種由抗神經(jīng)細(xì)胞表面NMDA受體NR1和NR2亞基抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎[1]，常在年輕人中發(fā)病,是自身免疫性腦炎中最常見的類型[2]，約占自身免疫性腦炎患者的80% ，由Dalmau于2007年首次報道[3]。其典型的臨床表現(xiàn)是精神行為異常、記憶障礙、癇性發(fā)作及意識水平下降等，有時出現(xiàn)口腔及面部運動障礙，并進(jìn)展為自主神經(jīng)功能紊亂和中樞性通氣不足。

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，常累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血性壞死和變態(tài)反應(yīng)性腦損害。HSE主要表現(xiàn)為精神障礙、認(rèn)知功能障礙、反應(yīng)遲鈍、記憶力下降及定向力障礙等，其次是發(fā)熱、頭疼、言語障礙及癲癇樣發(fā)作等[4]。HSV-1是成人和兒童中最常見的病原體類型。

由于抗NMDA受體腦炎的表現(xiàn)多種多樣，導(dǎo)致許多抗NMDA受體腦炎患者診斷延遲或誤診。HSE與抗NMDA受體腦炎存在許多相同點。以往的研究提示，HSE患者可產(chǎn)生抗NMDA受體抗體，成為感染后自身免疫性腦炎[6]。雖然目前已存在有關(guān)HSE與抗NMDA受體腦炎臨床特點及其關(guān)系的研究，但仍然沒有一致的結(jié)論。為進(jìn)一步提高對抗NMDA受體腦炎及HSE的認(rèn)識，為臨床診斷與治療提供支持，本研究對抗NMDA受體腦炎與HSE的臨床表現(xiàn)和核磁共振特征進(jìn)行比較分析?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采取回顧性隊列研究方法，選取四川大學(xué)華西上錦醫(yī)院及華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2018年1月至2020年12月確診為抗NMDA受體腦炎的患者65例和HSE的患者28例?？筃MDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識)[1]為(1)以下6項癥狀中至少有1項或多項：a.精神行為異常或認(rèn)知障礙，b.語言障礙，c.癲癇發(fā)作，d.運動障礙，e.意識水平下降，f.自主神經(jīng)功能紊亂或中樞性低通氣；(2)抗NMDA受體抗體陽性；(3)合理排除其他病因。同時滿足以上3個條件者確診為抗NMDA受體腦炎。HSE診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)年齡>14歲；(2)前期有皰疹感染病史；(3)臨床以發(fā)熱、頭痛、精神行為異常、癇性發(fā)作或神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)；(4)使用阿昔洛韋或更昔洛韋抗病毒治療有效；(5)腦脊液 HSV抗體檢測陽性，腦脊液HSV核酸陽性，或者腦脊液基因二代測序顯示單純皰疹基因測序大于3個序列；(6)腦脊液檢查示有核細(xì)胞>50×106/L，蛋白>0.50g/L，有血性腦脊液或腦脊液紅細(xì)胞數(shù)增多。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)符合HSE診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(3)臨床資料齊全的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有代謝性及中毒性等中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾??；(2)存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，心、肝、腎功能異常以及電解質(zhì)代謝紊亂者。本研究得到華西上錦醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號：2021043003號)。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)包括頭痛、精神障礙、認(rèn)知障礙、記憶力下降、癇性發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降及昏迷等。

1.2.2 頭顱MRI

收集患者發(fā)病初期頭顱MRI資料，MRI 掃描設(shè)施為德國Siemens-Trio Erlangen 3.0 T MRI(12 通道線圈)。常規(guī) MRI序列包括T1加權(quán)像 (T1WI)、T2加權(quán)像(T2WI)及體液衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(Flair)。如存在MRI的T2或Flair信號增高則定義為MRI異常。

1.2.3 實驗室檢測相關(guān)指標(biāo)

血腫瘤標(biāo)志物(以大于正常參考值為異常);血免疫學(xué)指標(biāo)(以大于正常參考值為異常)；血HSV-IgM/IgG(單純皰疹病毒抗體Ⅰ/Ⅱ型IgM/IgG 大于1.1 Index為異常)。腦脊液常規(guī)檢查異常為腦脊液壓力大于 200 mmH20 定義為升高；腦脊液有核細(xì)胞數(shù)>10×106/L定義為升高；腦脊液蛋白大于 0.45 g/L 定義為升高；腦脊液葡萄糖大于4.4 mmol/L定義為升高。自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查：患者腦脊液及同步血清標(biāo)本，間接免疫熒光法檢測自身免疫腦炎相關(guān)抗體，檢測試劑盒來源于德國歐蒙公司(EUROIMMUN)。腦脊液基因二代測序通過外送華大基因公司檢測。腦脊液皰疹病毒檢測使用PCR方法對皰疹病毒DNA進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料

共納入 93 例患者,其中男性 42例,女性 51 例,發(fā)病年齡 14～67歲,平均(44 ±33.74)歲。其中抗NMDA受體腦炎組65例患者中男性29例、女性36例，平均年齡(31.8±12.8)歲。HSE組28例患者中男性13例、女性15例，平均年齡(40.6±17.6)歲，兩組年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，HSE組平均年齡大于抗NMDA受體腦炎組(圖1)。

圖1 抗NMDA受體腦炎與HSE患者的年齡分布圖

2.2 臨床表現(xiàn)

抗NMDA受體腦炎組與HSE組患者臨床都表現(xiàn)為頭痛、精神障礙、癇性發(fā)作、意識水平下降及昏迷等。抗NMDA受體腦炎組與HSE組比較，抗NMDA受體腦炎組的癇性發(fā)作(55% VS 28%)、不自主運動(14% VS 0%)比例高于HSE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。HSE組的認(rèn)知功能障礙( 28% VS 9%)比例高于抗NMDA受體腦炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果詳見表1。

表1 抗NMDA受體腦炎組與HSE組的臨床特征比較[n(%)]

2.3 實驗室檢查

抗NMDA受體腦炎組比HSE組的血腫瘤標(biāo)志物升高更明顯(17% VS 0 %)。HSE組的單純皰疹病毒感染率更高，主要表現(xiàn)為血HSV-IgM升高(36%VS 12 %)、血HSV-IgG升高(46% VS 17 %)。HSE組的腦脊液異常率高于抗NMDA受體腦炎組，主要表現(xiàn)為腦脊液蛋白升高( 71% VS 18%)、腦脊液有核細(xì)胞數(shù)升高( 71%VS 20%)及腦脊液紅細(xì)胞數(shù)升高(21%VS 1%)。結(jié)果詳見表2。

表2 抗NMDA受體腦炎組與HSE組的血液及腦脊液檢測結(jié)果比較[n(%)]

2.4 頭顱MRI

抗NMDA受體腦炎組頭顱MRI檢查無明顯異常44例，異常21例；HSE組MRI檢查無異常5例，異常23例?？筃MDA受體腦炎MRI異常率低于HSE(32% VS 82%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)?？筃MDA受體腦炎組的MRI異常主要表現(xiàn)在基底節(jié)區(qū)、額葉、頂葉、顳葉、島葉及海馬，HSE組的MRI異常主要表現(xiàn)在顳葉、島葉及海馬、額葉、基底節(jié)區(qū)及枕葉。HSE組與抗NMDA受體腦炎組特異性MRI表現(xiàn)在額葉為(32% VS 8%)、顳葉為(53% VS 6%)、島葉及海馬為(46% VS 6%)，HSE組均高于抗NMDA受體腦炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果詳見表3。病案舉例見圖2、3。

表3 抗NMDA受體腦炎組與HSE組的MRI比較[n(%)]

注：患兒，男，14歲，學(xué)生，因頭疼、反應(yīng)遲鈍5+d入院。A為入院時CT檢查示左側(cè)顳枕葉內(nèi)側(cè)腫脹，密度減低，其內(nèi)可見條狀高密度影，B～D為MRI檢查示左側(cè)顳葉、丘腦、島葉及海馬異常信號。B為T1WI呈低信號，C為T2WI呈稍高信號，D為FLAIR序列呈高信號。圖2 HSE患者的影像學(xué)

2.5 抗NMDA受體腦炎與HSE的多因素 logistic 回歸分析

將抗NMDA受體腦炎組與HSE組的臨床表現(xiàn)、實驗室結(jié)果及影像學(xué)檢查進(jìn)行多因素logistic回歸分析。將單因素χ2檢驗中P<0.1的指標(biāo)納入到多因素logistic回歸模型中分析，發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎患者與HSE患者在癇性發(fā)作(OR：0.061，95%CI：0.005～0.687)、MRI異常(OR：40.724，95%CI：2.271～764.055)、腦脊液蛋白升高(OR：20.903，95%CI：1.271～359.073)及血HSV-IgM升高(OR：80.688，95%CI：1.403～4639.536)及血HSV-IgG升高(OR：15.055，95%CI：1.145～197.811)方面存在明顯的差異。結(jié)果詳見表4。

注：患者，男，30歲，因“頭疼5 d”入院，入院后出現(xiàn)精神障礙、認(rèn)知功能障礙，腦脊液及血清抗NMDA抗體為1：10；頭顱MRI示左側(cè)顳葉、顳枕內(nèi)側(cè)回稍腫脹，局部信號異常；A為T1WI呈稍低信號，B為T2WI呈稍高信號，C為FLAIR序列呈稍高信號，D為MRI增強(qiáng)示輕度強(qiáng)化影。圖3 抗NMDA受體腦炎患者的頭顱MRI

表4 抗NMDA受體腦炎與HSE的多因素logistic回歸分析

3 討論

NMDA受體是一種離子型谷氨酸受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，特別是額葉、邊緣系統(tǒng)及海馬，其可調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸可塑性，在學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知及行為中起著重要作用[8]?？筃MDA受體腦炎的確診需要相關(guān)臨床表現(xiàn)和腦脊液及血液中特定抗NR1抗體檢測[9]，早期診斷并及時治療有利于疾病的恢復(fù)。HSE是神經(jīng)內(nèi)科常見的病毒性腦炎，其自然病程的死亡率高達(dá)70%，存活患者常遺留殘疾癥狀[4]。HSV-1病毒除感染神經(jīng)細(xì)胞致細(xì)胞變性壞死外，其誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)也可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡[10]。

抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)并非特異，對于存在明顯精神癥狀及行為異常的腦炎患者應(yīng)該考慮到本病的可能。本研究中抗NMDA受體腦炎大多表現(xiàn)為頭疼、精神障礙、癇性發(fā)作、意識水平下降及昏迷等。這與Kong等[11]報道的抗NMDA受體腦炎患者最常見的臨床表現(xiàn)是精神癥狀，其次是認(rèn)知功能障礙、意識水平改變及癲癇發(fā)作一致。癇性發(fā)作及不自主運動也是抗NMDA受體腦炎患者的常見表現(xiàn)。

本研究中HSE患者主要臨床表現(xiàn)為精神障礙、頭痛及認(rèn)知功能障礙，這與Bewersdorf等[12]報道的HSE患者精神狀態(tài)改變占77.8%、局灶性神經(jīng)功能缺損占72.2%及發(fā)熱占72.2%一致?？筃MDA受體腦炎患者腫瘤標(biāo)志物增高更常見，Titulaer等[13]報道52%的12歲以上的抗NMDA受體腦炎女性患者可合并畸胎瘤，以生殖細(xì)胞腫瘤最常見。

抗NMDA受體腦炎患者的腦脊液常規(guī)檢查大多無異常表現(xiàn)，主要是由于免疫機(jī)制導(dǎo)致。HSE患者腦脊液檢測主要表現(xiàn)為有核細(xì)胞增多、蛋白升高及紅細(xì)胞增多等。有研究報道HSE患者腦脊液存在單核多細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)水平輕度升高及葡萄糖水平正常，本研究結(jié)果與之相似。HSE患者血HSV-IgG/IgM增高，提示HSV感染，有助于其臨床診斷。

抗NMDA受體腦炎患者比HSE患者癲癇發(fā)生率更高，主要表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作?？筃MDA受體腦炎患者使用抗癲癇藥物種類數(shù)高于HSE患者，其癇性發(fā)作更難以控制[14]?？筃MDA受體腦炎是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)，大多數(shù)患者在腦炎治療后癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少。在急性期也不應(yīng)立即診斷為癲癇，大部分患者后期也不需要長期口服抗癲癇藥物，其急性期出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、昏迷和入住ICU是急性期后癲癇發(fā)作的潛在危險因素，如果被診斷為癲癇，患者需要長期服用抗癲癇藥物，應(yīng)至少隨訪1年[15]。

本研究中抗NMDA受體腦炎患者頭顱MRI異常主要表現(xiàn)在額葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及皮層。有研究表明，抗NMDA受體腦炎患者發(fā)病時頭顱MRI檢查中，35.9%(79例)的患者出現(xiàn)Flair序列異常信號，包括內(nèi)側(cè)顳葉異常31例(14.1%)，其他累及部位為額葉、頂葉、枕葉、小腦及腦干[16]。有研究報道，F(xiàn)DG-PET檢查在診斷自身免疫性腦炎方面可能比MRI更有優(yōu)勢，可以鑒別抗NMDA受體腦炎和其他類型的自身免疫性腦炎[17-18]。HSE患者的頭顱MRI異常主要表現(xiàn)在海馬、顳葉及島葉。MRI診斷HSE比CT更敏感，MRI異常的比率接近95%，而CT檢查只有50%的異常率[19]。

HSE患者出現(xiàn)的舞蹈癥及手足徐動癥是最早發(fā)現(xiàn)的HSE誘發(fā)的抗NMDA受體腦炎類型，主要發(fā)生在4歲以下的兒童[10]。目前HSV誘發(fā)抗NMDA受體腦炎都是基于小樣本的病例回顧性研究，缺乏大型的多中心研究。如果確診的HSE患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化或者復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮存在抗NMDA受體腦炎的可能，如患者血清或腦脊液中檢測到NMDA受體抗體則有助于診斷[20]。目前HSE誘發(fā)抗NMDA受體腦炎的機(jī)制并不完全清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān)[21]：(1)分子模擬機(jī)制；(2)HSV 感染導(dǎo)致血腦屏障炎性損害和神經(jīng)元損傷、壞死，NMDA受體抗原決定簇暴露、釋放成為自身免疫靶點；(3)HSV感染病程中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥引起免疫激活[22]。

HSE與抗NMDA受體腦炎的治療方法不同，HSE需要積極的抗病毒治療，然而抗NMDA受體腦炎需要啟動免疫治療，HSV誘發(fā)的抗NMDA受體腦炎也應(yīng)該給予早期的免疫治療。本研究的不足之處在于使用的方法是回顧性病例研究，納入的抗NMDA受體腦炎和HSE患者數(shù)量不夠大，未來還需要行進(jìn)一步的前瞻性、大樣本研究。