王嘉欣，萬林，李志超，孫于林，王靜，石秀玉，楊光

發(fā)育性癲癇性腦病(developmental and epileptic encephalopathy,DEE)35型是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，因三磷酸肌苷焦磷酸酶(inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA)基因突變導(dǎo)致，臨床主要表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、小頭畸形以及特征性的顱腦影像學(xué)改變，預(yù)后差[1]。本文報(bào)道解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心兒科確診的1例DEE 35型病例的臨床特點(diǎn)和診治過程，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)總結(jié)DEE 35型的基因型和表型特征，進(jìn)一步闡明及加深對(duì)DEE 35型表型的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，女，2月齡，出生后25 d時(shí)出現(xiàn)無誘因抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼凝視、四肢強(qiáng)直陣攣，每日發(fā)作數(shù)次，就診于我院門診，視頻腦電圖(V-EEG)示發(fā)作間期雙側(cè)中顳區(qū)、左側(cè)枕區(qū)癇樣放電(圖1)，診斷為癲癇(全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作)，給予左乙拉西坦及托吡酯口服，并逐步調(diào)整劑量，發(fā)作有所減少。患兒系第二胎第二產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生評(píng)分不詳，出生后因“呻吟”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院新生兒科住院治療，期間查顱腦MRI未見明顯異常。出生后2 d時(shí)出現(xiàn)黃疸伴消退延遲，約出生后1個(gè)月漸消退。父母非近親結(jié)婚，體健。有一姐姐因“不明原因抽搐”于9月齡時(shí)去世，具體發(fā)作形式及病因不詳。查體(2月齡)：神志清，反應(yīng)可，無特殊面容，周身皮膚無色素脫失斑及皮疹，四肢肌力、肌張力正常，生理反射正常引出，病理反射未引出。血尿代謝篩查未見明顯異常。

注：腦電圖示雙側(cè)中顳區(qū)、左側(cè)枕區(qū)癇樣放電。圖1 患兒發(fā)作間期腦電圖

遺傳學(xué)檢測(cè)：患兒家屬簽署知情同意書后，采集患兒及父母親外周血行Trio全外顯子組測(cè)序，結(jié)果顯示，患兒ITPA基因存在復(fù)合雜合變異，一處為剪接變異，c.124+1G>A(母源)，一處為無義變異，c.304C>T(p.Gln102*)(父源)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)制定的遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南分析均為疑似致病性(PVS1+PM2和PVS1+PM2)，與DEE 35型相關(guān)(圖2)。

注：A為患兒家系圖，B為測(cè)序峰圖(患兒及母親ITPA基因存在c.124+1G>A剪接變異，父親為野生型)，C為測(cè)序峰圖(患兒及父親ITPA基因存在c.304C>T無義變異，母親為野生型)。圖2 患兒家系圖以及患兒與父母親的基因測(cè)序圖

治療及隨訪：根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、腦電圖、顱腦MRI及遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，明確診斷為發(fā)育性癲癇性腦病35型，予左乙拉西坦及托吡酯抗癲癇治療，患兒發(fā)作頻次減少。7月齡隨訪：平均每天發(fā)作1次，復(fù)查腦電圖示雙側(cè)前中顳區(qū)癇樣放電。12月齡隨訪：復(fù)查顱腦MRI示腦萎縮改變，胼胝體略細(xì)小(圖3)。2歲時(shí)隨訪：出現(xiàn)雙側(cè)玻璃體渾濁，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院眼科就診診斷為先天性白內(nèi)障，未進(jìn)一步治療。2歲零6月齡末次隨訪：口服左乙拉西坦1.5 mL，2次/d，托吡酯25 mg， 2次/d，無癲癇發(fā)作近1年；追聲追物一般，可被逗笑，抬頭不穩(wěn)，不會(huì)爬、坐、扶站及走，不會(huì)叫“爸爸、媽媽”，可無意識(shí)發(fā)出“a、ma”音。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以中文“ITPA基因”“癲癇”，英文“ITPAgene”“epilepsy”為關(guān)鍵詞，在PubMed、NCBI、中國(guó)知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，共檢索到英文文獻(xiàn)14篇，中文文獻(xiàn)1篇。截至2022年1月，包括本病例在內(nèi)，國(guó)內(nèi)外共報(bào)道14例ITPA基因相關(guān)癲癇患者，其中男8例，女6例。其中2例為ITPA基因復(fù)合雜合變異，12例為純合子變異(其中10例患者父母有血緣關(guān)系)。多數(shù)患兒于嬰兒期發(fā)病，幾乎所有的患者都在嬰兒期或幼兒期死亡(14例先證者中有10例在3歲前死亡，11例在5歲前死亡)。臨床表型方面，除國(guó)內(nèi)2例肌張力正常外，所有病例均表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、小頭畸形及肌張力減低，并伴有特征性的顱腦影像學(xué)改變[胼胝體薄、腦萎縮和(或)髓鞘發(fā)育遲緩及內(nèi)囊后肢白質(zhì)改變]，Kevelam等[17]在文獻(xiàn)中報(bào)道了本病典型影像學(xué)表現(xiàn)(圖4)。白內(nèi)障和擴(kuò)張性心肌病是其他特征性表現(xiàn)(8例患者有白內(nèi)障，3例有心肌病，另1例顯示左心室輕度擴(kuò)張)[1-2]。治療方面，國(guó)外所報(bào)道的12例患者均表現(xiàn)為難治性癲癇，幾乎所有的患者都在早期死亡。國(guó)內(nèi)除本例外，目前報(bào)道1例，經(jīng)丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦及生酮飲食等治療，仍有點(diǎn)頭發(fā)作(發(fā)作頻率減少50%以上)。本例患兒經(jīng)左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療，隨訪至今，已無發(fā)作近1年。14例患兒的詳細(xì)資料見表1。

注：顱腦MRI示腦萎縮改變，胼胝體略細(xì)小。圖3 患兒12月齡時(shí)的頭顱MRI

注：A～D為患者2，56月齡，E～H為患者4，54月齡，A～H顯示髓鞘形成延遲，并有輕度的腦萎縮。C、G箭頭示內(nèi)囊后肢錐體束T2高信號(hào)，B、F箭頭示大腦腳和大腦腳內(nèi)錐體束的受累，E箭頭示在延髓錐體、小腦下腳和小腦深部白質(zhì)信號(hào)異常。圖4 Kevelam 等報(bào)道的患者的頭顱MRI

表1 既往文獻(xiàn)報(bào)道的DEE 35型的基因型和表型特點(diǎn)

3 討論

DEE是指癲癇患者出現(xiàn)的腦病與病因及癲癇活動(dòng)均相關(guān)，主要由遺傳原因?qū)е?，預(yù)后一般較差[3-4]。其中，DEE 35型是由編碼三磷酸肌苷焦磷酸酶的ITPA基因變異所致的常染色體隱性遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、進(jìn)行性小頭畸形、肌張力減退、胼胝體變薄、腦萎縮、髓鞘形成延遲及內(nèi)囊后肢白質(zhì)改變等。部分患兒可有白內(nèi)障和擴(kuò)張性心肌病表現(xiàn)，其確診依賴基因檢測(cè)。

ITPA基因位于20號(hào)染色體的短臂上，編碼三磷酸肌苷焦磷酸酶[5]。三磷酸肌苷焦磷酸酶屬于HAM1 NTPase家族，是一種細(xì)胞內(nèi)酶，定位于細(xì)胞質(zhì)，在人體多組織中表達(dá)，是一種同源二聚體蛋白，每個(gè)單體由194個(gè)氨基酸殘基組成[2,5-10]。ITPase通過將非規(guī)范的嘌呤核苷酸肌苷三磷酸和脫氧肌苷三磷酸水解為單磷酸核苷酸和二磷酸，水解產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化后與RNA和DNA結(jié)合，將非規(guī)范嘌呤排除在RNA和DNA前體庫(kù)中，避免染色體損傷[2-3,5,11-12]。既往研究中，ITPA基因的某些變異被報(bào)道與免疫抑制藥物硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤的不良反應(yīng)以及利巴韋林引起的溶血性貧血有關(guān)[13-16]。2015年，kevelam等[17]首次報(bào)道了ITPA基因變異與癲癇相關(guān)。目前認(rèn)為ITPA基因變異時(shí)，可能通過影響三磷酸肌苷焦磷酸酶與非規(guī)范嘌呤結(jié)合，使非規(guī)范嘌呤過度累積，摻入RNA和DNA中而致病[3,6,12,18-20]。

復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，包括本病例在內(nèi)共有14例ITPA基因相關(guān)癲癇患者，其中2例為復(fù)合雜合變異，12例為純合子變異。多數(shù)患兒于嬰兒期發(fā)病，表現(xiàn)為多種形式的癲癇發(fā)作，除本例外均為藥物難治性癲癇。除國(guó)內(nèi)2例肌張力正常外，其余病例均表現(xiàn)為全面性發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力減低，并伴有特征性的顱腦影像學(xué)改變，包括胼胝體薄、腦萎縮和(或)髓鞘發(fā)育遲緩及內(nèi)囊后肢白質(zhì)改變等[1-3,17]。幾乎所有的患者都在嬰兒期或幼兒期死亡(14例先證者中有10例在3歲前死亡，11例在5歲前死亡)。

綜上所述，ITPA基因變異導(dǎo)致的DEE 35型起病早，癲癇難以控制，預(yù)后較差。本例患兒發(fā)現(xiàn)的ITPA基因變異位點(diǎn)未見文獻(xiàn)報(bào)道，為新發(fā)現(xiàn)的變異，增加了ITPA基因變異所致DEE 35型的表型和基因譜。