王亞男，徐 嘉, 劉子瑩，施 秦

（江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)院，江蘇 鹽城 224005）

口服給藥作為臨床上最常用的給藥方式，具有生產(chǎn)成本低，給藥方便及患者順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)。近年，隨著藥物開(kāi)發(fā)手段的進(jìn)步，分子設(shè)計(jì)及高通量篩選技術(shù)逐步應(yīng)用到藥物的研發(fā)過(guò)程中，大量新的化合物被開(kāi)發(fā)成為候選藥物。但候選藥物結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜，最新研究顯示約80 %的處于研發(fā)管線中的候選藥物水溶性極差，難以被胃腸道吸收，嚴(yán)重影響其作為口服藥物的生物利用度及療效[1]。眾多療效顯著的新藥由于水中溶解度低的問(wèn)題而被迫中止于臨床前研究階段，給其成藥性帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如何有效地遞送難溶性藥物使其達(dá)到理想的口服生物利用度，成為新藥成藥性研究亟需解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

藥物的無(wú)定形化，是指將長(zhǎng)程有序的藥物晶體轉(zhuǎn)變?yōu)槠溟L(zhǎng)程無(wú)序的無(wú)定形態(tài)，是提高難溶性藥物溶解度和溶出速率常用的藥劑學(xué)手段之一。基于該技術(shù)，目前已有多種無(wú)定形藥物及藥物-高分子組成的固體分散體被成功開(kāi)發(fā)為市售制劑[2]。但由于無(wú)定形藥物處于高能態(tài)，易于轉(zhuǎn)變?yōu)槠淠芰扛偷木B(tài)[3]，如德國(guó)施瓦茨公司于2006年上市的用于治療早期原發(fā)性帕金森病的無(wú)定形藥物羅替戈丁貼劑在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中出現(xiàn)雪花狀的藥物結(jié)晶，嚴(yán)重影響了藥物的遞送和治療效果[4]。該產(chǎn)品于2007年底被歐洲醫(yī)藥管理局強(qiáng)制召回，直到2012年才重新修改處方后上市。盡管在過(guò)去的20年間，無(wú)定形藥物制劑技術(shù)已經(jīng)取得了很大發(fā)展，但如何有效維持無(wú)定形藥物的物理穩(wěn)定性依然面臨著眾多挑戰(zhàn)。無(wú)定形藥物在制備、貯存、使用過(guò)程中均存在向其晶態(tài)轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)造成溶出降低，甚至嚴(yán)重影響藥物發(fā)揮治療效果，依然是相關(guān)制劑開(kāi)發(fā)需要面對(duì)的重要問(wèn)題。

盡管圍繞無(wú)定形藥物結(jié)晶和物理穩(wěn)定性研究已取得一定進(jìn)展，但基于無(wú)定形藥物整體性質(zhì)如熵、分子松弛構(gòu)建的物理穩(wěn)定性機(jī)制解釋和預(yù)測(cè)模型均存在一定缺陷，主要表現(xiàn)為機(jī)制解釋和預(yù)測(cè)模型結(jié)果與實(shí)際情況不符。研究表明表界面性質(zhì)會(huì)顯著影響無(wú)定形藥物制劑的物理穩(wěn)定性，因此目前該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)開(kāi)始由整體性質(zhì)研究逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)整體性質(zhì)結(jié)合表界面、晶體-無(wú)定形交界面等性質(zhì)共同開(kāi)展研究[5-6]。此外，高分子材料可對(duì)無(wú)定形藥物物理穩(wěn)定性和溶出產(chǎn)生顯著影響，其對(duì)無(wú)定形藥物的影響機(jī)制也是目前的研究熱點(diǎn)之一（見(jiàn)圖1）。本文總結(jié)了近年無(wú)定形藥物物理穩(wěn)定性、溶出及過(guò)飽和維持等方面的研究進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注界面和表面的影響機(jī)制，旨在為無(wú)定形藥物制劑的物理穩(wěn)定性維持和預(yù)測(cè)提供參考和借鑒。

圖1 高分子對(duì)無(wú)定形藥物物理穩(wěn)定性和過(guò)飽和維持影響示意圖

1 無(wú)定形藥物成核與表界面影響

無(wú)定形藥物的結(jié)晶可分為成核和結(jié)晶生長(zhǎng)兩步，其中成核是關(guān)鍵的第一步。成核是一個(gè)瞬時(shí)發(fā)生在極小區(qū)域內(nèi)、分子水平上的過(guò)程，難以有效進(jìn)行實(shí)時(shí)跟蹤研究。目前有多種機(jī)制用于解釋無(wú)定形藥物的成核過(guò)程，主要包括經(jīng)典和非經(jīng)典理論[7]。根據(jù)經(jīng)典成核理論，在成核過(guò)程中，最先需要少量分子聚集組裝成一個(gè)團(tuán)簇，只有團(tuán)簇達(dá)到臨界成核尺寸后才能成為真正意義上的晶核，然后結(jié)晶生長(zhǎng)。根據(jù)該理論，影響無(wú)定形藥物成核的主要因素包括：熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，界面自由能，動(dòng)能和分子識(shí)別作用，其具體速率可描述為下式（公式1）。

其中kJ是指分子參與成核過(guò)程所需振動(dòng)頻率，Wc代表形成臨界尺寸晶核所需克服的熱力學(xué)能壘。Wc可用下式（公式2）表示。

其中σ表示晶體-流體界面自由能，ΔGv則代表晶體-流體自由能差。目前仍無(wú)法通過(guò)實(shí)驗(yàn)或模擬來(lái)獲取σ的準(zhǔn)確值，但σ的輕微變化會(huì)導(dǎo)致成核速率發(fā)生數(shù)量級(jí)的變化。因此，從經(jīng)典理論衍生出來(lái)的成核速率公式（公式1）更多的是充當(dāng)擬合模型而非預(yù)測(cè)模型。

經(jīng)典成核理論研究和應(yīng)用最為廣泛，它可描述不同系統(tǒng)中的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)情況，如2019年Bai等[8]圍繞水結(jié)冰過(guò)程開(kāi)展研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)形成的冰核大小超過(guò)臨界尺寸時(shí)，水才會(huì)開(kāi)始結(jié)冰，該尺寸與經(jīng)典成核理論預(yù)測(cè)一致。在藥物成核研究領(lǐng)域，Huang等[9]通過(guò)一步及兩步成核法研究了山梨醇、阿拉伯糖醇、木糖醇和甘油等結(jié)構(gòu)類似藥物的成核，發(fā)現(xiàn)晶體生長(zhǎng)速率相似的條件下，結(jié)構(gòu)類似的多元醇類藥物成核速率有顯著差異。如圖2所示，其成核速率的溫度依賴性也符合經(jīng)典成核理論。Yao等[10]在此基礎(chǔ)上研究高分子材料聚維酮（PVP）的添加對(duì)多元醇類藥物成核的影響，研究表明 PVP 可有效抑制山梨醇和阿拉伯醇成核，且該抑制作用隨PVP含量增加及分子量增大而顯著增加。Zhang等[11]最新研究表明經(jīng)典的抗真菌藥物氟康唑的成核同樣可由經(jīng)典成核理論進(jìn)行解釋，且其不同晶型成核速率之間呈數(shù)量級(jí)的差異。該作者指出高分子添加引起的藥物分子運(yùn)動(dòng)的改變，可能是影響形成臨界成核尺寸晶核分子聚集動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵因素[11]。

圖2 阿拉伯糖醇的成核速率溫度依賴性及經(jīng)典成核理論擬合[9]

近年研究表明表界面是影響藥物成核的重要因素之一[12-13]。最新研究表明無(wú)定形藥物灰黃霉素可在遠(yuǎn)低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）下通過(guò)皺縮脆裂效應(yīng)，形成內(nèi)部界面結(jié)構(gòu)，可有效加速成核[12]。這種內(nèi)部界面加速形成的晶型是灰黃霉素亞穩(wěn)態(tài)的II型和III型，在表面自發(fā)成核形成的是穩(wěn)定晶型I型[12]。界面誘導(dǎo)的選擇性成核在其他多晶型藥物體系中也有類似報(bào)道[13]。以經(jīng)典的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物吲哚美辛為例，在其表面主要觀測(cè)到熱力學(xué)穩(wěn)定的γ晶型及亞穩(wěn)型的α晶型，其過(guò)冷液體內(nèi)部更多的是亞穩(wěn)型的δ晶型[12]。除無(wú)定形表界面外，晶體界面同樣可會(huì)成為新的成核位點(diǎn)，其中最經(jīng)典的是由Yu教授發(fā)現(xiàn)并系統(tǒng)研究的“交叉成核”（crossnucleation）現(xiàn)象[14]。該現(xiàn)象最早發(fā)現(xiàn)于甘露醇熔融態(tài)結(jié)晶，此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其α-晶型可在其原有的δ晶型界面上成核并生長(zhǎng)，此時(shí)并非發(fā)生傳統(tǒng)意義上的轉(zhuǎn)晶。目前為止這種晶體界面交叉成核現(xiàn)象已在多個(gè)藥物和聚合物體系中被觀測(cè)到[14-16]。在交叉成核中，不同晶型之間的熱力學(xué)穩(wěn)定性并非是關(guān)鍵的影響因素。研究表明通過(guò)交叉成核形成的新晶型，與原晶型相比通常具有相同或更快的晶體生長(zhǎng)速率[6]。因此，對(duì)于擁有交叉成核現(xiàn)象的多晶型體系而言，體系在結(jié)晶過(guò)程中最后形成的晶型，起決定性因素的可能是晶體生長(zhǎng)速率而非成核速率。此外，交叉成核現(xiàn)象的出現(xiàn)某種程度上也使常用的添加晶種調(diào)控晶型策略無(wú)法得到保障。最新研究表明，激光誘導(dǎo)結(jié)晶技術(shù)中，激光誘導(dǎo)的空化氣泡形成的界面可作為藥物的成核位點(diǎn)，可有效降低成核能壘，加速部分亞穩(wěn)晶型成核[17]。隨著激光脈沖能量的增加，如磺胺類抗菌藥物磺胺噻唑的II型和IV型的成核速率顯著增加，導(dǎo)致其最終產(chǎn)物II型和IV型的比例升高[17]。

2 無(wú)定形藥物晶體生長(zhǎng)及表界面影響

與成核相比，無(wú)定形藥物晶體生長(zhǎng)方面的研究相對(duì)成熟。在接近熔點(diǎn)（Tm）時(shí)，結(jié)晶生長(zhǎng)主要受熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力控制，此時(shí)溫度降低有利于加速晶體生長(zhǎng)。當(dāng)溫度遠(yuǎn)低于Tm時(shí), 晶體生長(zhǎng)與藥物分子運(yùn)動(dòng)的快慢直接相關(guān)（研究證實(shí)關(guān)鍵控速因素為體相擴(kuò)散而非黏度[18]），溫度降低，分子運(yùn)動(dòng)降低，晶體生長(zhǎng)變慢。當(dāng)溫度進(jìn)一步降低[接近或者低于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg），部分無(wú)定形藥物如灰黃霉素[19]、硝苯地平[20]、吲哚美辛[21]等會(huì)出現(xiàn)特殊的晶體生長(zhǎng)加速作用，該現(xiàn)象被稱為玻璃態(tài)-晶體（glass-to-crystal，GC）生長(zhǎng)。目前，有多種機(jī)制被提出用于解釋這種特殊的結(jié)晶模式，部分機(jī)制均涉及到表界面相關(guān)性質(zhì)[3]。如均相成核結(jié)晶機(jī)制指出GC生長(zhǎng)源于晶核在已有晶體界面的富集[22]，張力誘導(dǎo)界面動(dòng)力機(jī)制則認(rèn)為GC生長(zhǎng)是由體積收縮產(chǎn)生張力誘導(dǎo)界面分子加速運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致[23]。兩種機(jī)制雖然切入點(diǎn)不同，但都共同考慮到界面性質(zhì)的重要性。Sun等[24]指出GC生長(zhǎng)極有可能是一種固相轉(zhuǎn)變行為，由局部分子運(yùn)動(dòng)控制，僅需極小范圍內(nèi)的分子重排即可實(shí)現(xiàn)結(jié)晶。在該研究基礎(chǔ)上，Musumeci等[21]研究數(shù)十種具有GC生長(zhǎng)的化合物，指出GC生長(zhǎng)這種固相轉(zhuǎn)變過(guò)程由一個(gè)3 nm左右的固-液界面所維持，隨溫度升高，體系流動(dòng)性增加，該界面結(jié)構(gòu)被破壞，GC生長(zhǎng)終止。最新研究證實(shí)GC生長(zhǎng)會(huì)形成很多小的空隙結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖3），這些結(jié)構(gòu)提供分子快速運(yùn)動(dòng)所需的界面，從而形成快速的GC生長(zhǎng)[25]。

圖3 鄰三聯(lián)苯的晶體生長(zhǎng)形貌圖[25]

近年研究表明無(wú)定形藥物可在其自由表面發(fā)生快速的晶體生長(zhǎng)[3,5]。該現(xiàn)象最早發(fā)現(xiàn)于非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛，隨后也在硝苯地平[26]、灰黃霉素[19]、非洛地平[27]、塞來(lái)昔布[28]等多個(gè)藥物中發(fā)現(xiàn)。與體相晶體生長(zhǎng)相比，表面晶體生長(zhǎng)的速率差異可存在數(shù)量級(jí)差異，如抗真菌藥物灰黃霉素在50 ℃（Tg38 ℃）時(shí)其表面晶體生長(zhǎng)比體相晶體的生長(zhǎng)速率快100倍以上[19]。借助表面光柵衰減技術(shù)，Yu等[5,29]成功測(cè)得多種無(wú)定形藥物的表面擴(kuò)散系數(shù)。研究證明表面分子運(yùn)動(dòng)遠(yuǎn)快于體相分子運(yùn)動(dòng)，兩者差異在Tg時(shí)達(dá)到6～8個(gè)數(shù)量級(jí)，且兩者差異隨溫度降低增大[5]。這可能與表面的特殊環(huán)境有關(guān)，與體相分子相比，表面分子活動(dòng)自由度更大[30]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)分子的表面擴(kuò)散速率取決于分子間相互作用的強(qiáng)弱及分子本身的大小，相互作用愈強(qiáng)，分子越小，其表面分子運(yùn)動(dòng)越快[31-32]。Mirigian等[33]構(gòu)建基于統(tǒng)計(jì)力學(xué)的模型來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)表面分子松弛的預(yù)測(cè)，在該預(yù)測(cè)模型中，表面分子快速運(yùn)動(dòng)與其周圍臨近的分子較少有關(guān)，同時(shí)分子重排所需彈性成本也較低。該模型是建立在分子在表面的嵌入深度與分子自身大小及局部摩擦直接相關(guān)這一假設(shè)基礎(chǔ)上，其所預(yù)測(cè)的表面分子運(yùn)動(dòng)與實(shí)測(cè)值相符[33]。

對(duì)表面晶體生長(zhǎng)而言，除表面分子快速運(yùn)動(dòng)外，還需要重點(diǎn)關(guān)注的是表面晶體生長(zhǎng)前沿界面[19,34-35]。Sun等[36]通過(guò)原子力顯微鏡發(fā)現(xiàn)藥物的表面晶體是高于無(wú)定形態(tài)表面生長(zhǎng)的，其相對(duì)高度可達(dá)到數(shù)十到數(shù)百納米。他們指出這樣的生長(zhǎng)可充分利用表面快速運(yùn)動(dòng)的分子并可有效規(guī)避緩慢體相結(jié)晶的影響[36]。Hasebe 等[34]發(fā)現(xiàn)當(dāng)溫度升高進(jìn)入過(guò)冷液體態(tài)區(qū)域時(shí)，體系流動(dòng)性的增加會(huì)對(duì)藥物的表面晶體生長(zhǎng)產(chǎn)生顯著影響。研究證實(shí)體系流動(dòng)性的影響程度與晶體生長(zhǎng)微觀前沿界面結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，微觀形貌為針狀的α-吲哚美辛晶體會(huì)被流體嚴(yán)重破壞。但微觀結(jié)構(gòu)為塊狀結(jié)晶的γ-吲哚美辛和灰黃霉素I型則可在一定程度上有效抵御流體的破壞作用。Musumeci等[35]通過(guò)掃描電子顯微鏡進(jìn)一步深入分析了流體對(duì)表面晶體生長(zhǎng)產(chǎn)生破壞作用的原因。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度升高至Tg以上時(shí)，過(guò)冷液體會(huì)逐漸涌向表面晶體周圍，對(duì)于塊狀結(jié)晶而言，過(guò)冷液體無(wú)法有效破壞其晶體-流體交界面，但對(duì)于針狀晶體而言，過(guò)冷流體可從針狀晶體的側(cè)面覆蓋表面晶體，引起其晶體/流體交界面形貌的巨大變化，從而破壞其生長(zhǎng)（見(jiàn)圖4）[35]。

圖4 流體對(duì)吲哚美辛表面不同晶型的影響[35]

除表面外，無(wú)定形藥物體相中也會(huì)在特定條件下形成界面結(jié)構(gòu)，從而加速藥物的晶體生長(zhǎng)[19,25,37]。無(wú)定形藥物處于玻璃態(tài)易發(fā)生脆裂，形成裂紋結(jié)構(gòu)[38]。研究表明藥物可在脆裂形成的裂紋結(jié)構(gòu)的孔道中形成快速的晶體生長(zhǎng)，該生長(zhǎng)速度的快慢與裂紋孔道尺寸正相關(guān)[25]。伴隨孔道尺寸增加，晶體沿著孔道生長(zhǎng)的速率不斷加快，并最終與表面晶體生長(zhǎng)速度達(dá)到一致[25,37]。同樣，在過(guò)冷液體中，無(wú)定形藥物結(jié)晶導(dǎo)致的體積收縮有時(shí)會(huì)在體相中引入氣泡結(jié)構(gòu)。當(dāng)晶體在特定溫度條件下遇到這些氣泡結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)形成遠(yuǎn)快于體相晶體生長(zhǎng)的突觸狀晶體生長(zhǎng)。晶體不斷推動(dòng)氣泡前進(jìn)，研究證實(shí)氣泡誘導(dǎo)晶體生長(zhǎng)同樣可與表面晶體生長(zhǎng)速率一致[19,37]。氣泡誘導(dǎo)和裂紋誘導(dǎo)的快速晶體生長(zhǎng)均會(huì)產(chǎn)生連鎖效應(yīng)。如圖5a所示，氣泡誘導(dǎo)的晶體生長(zhǎng)側(cè)面遇到另一個(gè)氣泡時(shí)，會(huì)以另一個(gè)氣泡為前端誘導(dǎo)出一個(gè)新的突觸狀晶體生長(zhǎng)。同樣的，當(dāng)一個(gè)裂紋誘導(dǎo)的晶體遇到另外一個(gè)裂紋時(shí)，晶體會(huì)沿著新的裂紋形成新的快速晶體生長(zhǎng)（見(jiàn)圖5b）?？梢韵胂蟮氖牵?dāng)無(wú)定形樣品體相中存在眾多的氣泡或者裂紋結(jié)構(gòu)時(shí)，結(jié)晶會(huì)沿著這些氣泡和裂紋快速生長(zhǎng)。這些氣泡和裂紋結(jié)構(gòu)提供的自由表面，不僅可加速晶體的快速生長(zhǎng)，同時(shí)也可成為異相成核的位點(diǎn)，這些界面誘導(dǎo)的結(jié)晶會(huì)嚴(yán)重影響到無(wú)定形藥物制劑的物理穩(wěn)定性。

圖5 界面誘導(dǎo)無(wú)定形態(tài)灰黃霉素快速結(jié)晶[37]

3 二元體系晶體生長(zhǎng)中高分子界面富集

高分子材料摻雜可顯著提高無(wú)定形藥物物理穩(wěn)定性，因此無(wú)定形藥物市售制劑占比較多的是無(wú)定形藥物分散在高分子聚合物基質(zhì)中的固體分散體形式[2]。目前，有多種機(jī)制用于解釋高分子聚合物對(duì)無(wú)定形藥物晶體生長(zhǎng)的影響機(jī)制，主要包括藥物-高分子間相互作用和高分子鏈段動(dòng)能機(jī)制[39-43]。Kestur等[39]研究一系列高分子對(duì)無(wú)定形抗高血壓藥物非洛地平晶體生長(zhǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)高分子材料與藥物之間相互作用越強(qiáng)，其對(duì)晶體生長(zhǎng)的抑制作用愈明顯。Kothari等[41]指出藥物-高分子材料的相互作用可顯著降低無(wú)定形體系的整體分子運(yùn)動(dòng)，是導(dǎo)致晶體生長(zhǎng)顯著降低的重要原因。Powell等[42]在研究中卻發(fā)現(xiàn)藥物-高分子材料的相互作用并非是影響二元體系藥物晶體生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，高分子聚合物本身的鏈段動(dòng)能是藥物晶體生長(zhǎng)的控制因素。在隨后的研究中，Huang等[43]指出高分子材料極有可能在藥物晶體生長(zhǎng)過(guò)程中在晶體生長(zhǎng)前沿富集，影響穿越該區(qū)域的藥物分子運(yùn)動(dòng)，從而調(diào)控晶體生長(zhǎng)（見(jiàn)圖6）。

圖6 二元體系無(wú)定形藥物晶體生長(zhǎng)高分子前沿富集示意圖[43]

Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)高分子聚合物對(duì)伊曲康唑II型晶體生長(zhǎng)的抑制作用明顯高于對(duì)其I型的作用。研究指出在晶體生長(zhǎng)過(guò)程中，高分子聚合物會(huì)吸附到晶體表面，改變晶體-流體界面能，調(diào)控藥物的晶體生長(zhǎng)能壘，進(jìn)而影響晶體生長(zhǎng)[44]。Shi等[45]通過(guò)寬頻介電技術(shù)測(cè)得高分子聚合物聚環(huán)氧乙烷添加前后無(wú)定形藥物體系分子運(yùn)動(dòng)性的改變情況，發(fā)現(xiàn)整體分子運(yùn)動(dòng)的改變不足以解釋高分子聚合物對(duì)晶體生長(zhǎng)的影響，推測(cè)二元體系晶體生長(zhǎng)極有可能是整體分子運(yùn)動(dòng)與界面高分子富集共同調(diào)控的。在隨后研究中，Zhang等[46-47]通過(guò)偏光顯微鏡，拉曼成像及X-射線微區(qū)分析獲取了高分子聚合物富集于藥物晶體生長(zhǎng)前沿界面的直接證據(jù)。更為重要的是，研究表明高分子聚合物在不同晶型晶體生長(zhǎng)界面的富集情況存在顯著差異，且該富集情況與高分子聚合物選擇性影響藥物不同晶型晶體生長(zhǎng)速率直接相關(guān)（見(jiàn)圖7）[47]。

圖7 聚環(huán)氧乙烷在非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛不同晶型結(jié)晶生長(zhǎng)界面富集拉曼成像[47]

4 無(wú)定形藥物溶出及表界面影響

無(wú)定形藥物擁有更高的自由能，且其在溶出過(guò)程中無(wú)需打破晶格結(jié)構(gòu)，研究表明其通常具有優(yōu)于其晶體形式的溶出速率和更高的過(guò)飽和度，有利于獲得更優(yōu)的生物利用度[48]。為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，在溶液中有效維持藥物無(wú)定形態(tài)或減緩其結(jié)晶極為重要。目前有多種技術(shù)手段可用于維持藥物的無(wú)定形或減緩無(wú)定形藥物溶液結(jié)晶，包括以高分子聚合物為基質(zhì)的無(wú)定形固體分散體[48]，以小分子為配體的共無(wú)定形[49]，以及以介孔材料為載體的介孔載藥體系等技術(shù)[50]。如高分子聚合物與無(wú)定形藥物組成的固體分散體，藥物與高分子可形成特定的相互作用，一定程度上抑制或減緩藥物結(jié)晶，從而有效延長(zhǎng)其過(guò)飽和維持時(shí)間[51-52]。近年研究發(fā)現(xiàn)高分子聚合物可吸附于無(wú)定形及晶體藥物表面，阻止溶液藥物分子進(jìn)一步參與結(jié)晶[53]。此外，高分子在固液界面上的分子構(gòu)象也會(huì)顯著影響其抑晶效果及過(guò)飽和維持能力。Schram等[54]研究發(fā)現(xiàn)醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）在pH 3條件下，在固液界面呈未盤(pán)繞的球狀，此時(shí)抑晶效果較差，當(dāng)pH升高至6.8時(shí)，HPMCAS均勻分布于固液界面，有效減少晶體生長(zhǎng)的可能位點(diǎn)，可有效抑制或減緩無(wú)定形藥物結(jié)晶，并有效維持體系過(guò)飽和。

同樣的，界面也是介孔載藥體系藥物溶出需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。介孔載體表面積、孔道界面結(jié)構(gòu)、表界面官能團(tuán)組成等均是影響藥物溶出的關(guān)鍵因素[55-56]。研究表明藥物-介孔材料界面形成強(qiáng)相互作用時(shí)有利于藥物緩釋，相反，弱的藥物-界面相互作用則有可能導(dǎo)致藥物突釋[50]。Ukmar等[57]研究發(fā)現(xiàn)吲哚美辛從介孔硅材料SBA-15及CMC-41的藥物釋放動(dòng)力學(xué)與建立在藥物-孔道界面相互作用基礎(chǔ)上的預(yù)測(cè)值基本符合。他們指出藥物-孔道界面可決定孔道結(jié)構(gòu)中藥物的局部流量及最大藥物釋放量，從而導(dǎo)致藥物釋放的孔道尺寸依賴性[57]。此外，研究發(fā)現(xiàn)藥物吸附于介孔材料表面也是導(dǎo)致介孔載藥體系藥物非完全釋放的重要原因之一。McCarthy等[58]研究調(diào)血脂藥物非諾貝特從介孔硅材料中的釋放，發(fā)現(xiàn)有70 %～80 %的藥物在溶出開(kāi)始的1 h內(nèi)釋放，但隨時(shí)間延長(zhǎng)藥物釋放量不再增加。他們指出藥物在介孔材料表面吸附及小部分藥物分子處在溶出介質(zhì)無(wú)法潤(rùn)濕的孔道內(nèi)部是發(fā)生上述現(xiàn)象的主要原因[58]。在該研究中，表面活性劑被證實(shí)可有效增加非諾貝特在介孔載藥體系中的釋放量，除增強(qiáng)溶出介質(zhì)潤(rùn)濕性外，表面活性劑本身可與藥物競(jìng)爭(zhēng)吸附于界面材料表面，從而導(dǎo)致藥物釋放增加[58]。最新研究報(bào)道藥物-介孔材料界面的相互作用主要依賴于形成氫鍵或者離子鍵相互作用[59-60]。Hate等[60]以酮康唑、氯氮平及阿扎那韋為模型藥物研究藥物-介孔硅材料相互作用對(duì)介孔載藥體系藥物溶出的影響。研究證實(shí)溶出介質(zhì)pH升高可導(dǎo)致藥物釋放量減少，主要源于pH升高可顯著增強(qiáng)介孔材料表面負(fù)電性，有效增加帶正電荷藥物的界面吸附[60]。

5 總結(jié)和展望

無(wú)定形藥物制劑的物理穩(wěn)定性和溶出是影響無(wú)定形藥物制劑開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題，但其深層機(jī)制尚不明確。無(wú)定形藥物的物理穩(wěn)定性失穩(wěn)和溶出通常最早都是發(fā)生在其表界面，且這些現(xiàn)象無(wú)法通過(guò)整體或體相性質(zhì)進(jìn)行合理解釋。因此在研究中需深入研究表界面效應(yīng)對(duì)無(wú)定形態(tài)藥物成核、晶體生長(zhǎng)，相分離及溶出等方面的影響，有助于更為客觀、更符合實(shí)際應(yīng)用地闡明無(wú)定形態(tài)藥物的物理穩(wěn)定性和溶出的深層次機(jī)制。此外，量化表界面效應(yīng)引入的特殊相分離、成核及晶體生長(zhǎng)行為等帶來(lái)的對(duì)物理穩(wěn)定性和溶出的影響對(duì)于未來(lái)預(yù)測(cè)模型的建立和優(yōu)化尤為關(guān)鍵，直接關(guān)系到預(yù)測(cè)模型的科學(xué)合理性和準(zhǔn)確性。從無(wú)定形藥物制劑的過(guò)程質(zhì)量控制角度出發(fā)，無(wú)定形藥物制劑從處方前研究到最終產(chǎn)品問(wèn)世需經(jīng)歷多個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)環(huán)節(jié)，在眾多技術(shù)環(huán)節(jié)中難以避免地會(huì)引入新的界面或改變?cè)斜砻妫绾斡行П苊夂驼{(diào)控表界面也是關(guān)鍵問(wèn)題之一。因此，伴隨著對(duì)表界面效應(yīng)的進(jìn)一步深入研究和挖掘，無(wú)定形藥物制劑的物理穩(wěn)定性和溶出會(huì)有更深層次的機(jī)制解釋，從而有利于在未來(lái)開(kāi)發(fā)更多質(zhì)量穩(wěn)定可控的市售制劑。