楊邯平, 劉 冰, 張慧英, 王 琳, 劉國(guó)華

(河北省邯鄲市第一醫(yī)院 普外科, 河北 邯鄲, 056000)

結(jié)直腸癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來(lái)研究[1]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者生存期與病情進(jìn)展有關(guān)，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率依次為91%、82%, 而Ⅳ期患者的5年生存率僅為12%。結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸癌的癌前病變，屬于大腸良性上皮腫瘤。研究[2]顯示結(jié)直腸腺瘤同時(shí)具有炎癥性質(zhì)和惡性病變傾向。因此，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤是降低結(jié)直腸癌死亡率的關(guān)鍵因素之一。脂肪細(xì)胞具有類似內(nèi)分泌的功能，對(duì)生長(zhǎng)激素、胰島素和甲狀腺激素有調(diào)節(jié)作用，也會(huì)分泌一些脂肪因子，例如瘦素、脂聯(lián)素[3]。瘦素與受體結(jié)合后具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成、增強(qiáng)腫瘤治療效果等作用[4]。流行病學(xué)證據(jù)[5]顯示，低脂聯(lián)素水平或是結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素。本研究探討瘦素、脂聯(lián)素在結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤鑒別診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2020年1月邯鄲市第一醫(yī)院收治的140例結(jié)直腸癌患者為結(jié)直腸癌組, 168例結(jié)直腸腺瘤患者為結(jié)直腸腺瘤組。結(jié)直腸癌組男78例，女62例，年齡45～80歲，平均(63.82±10.11)歲; 結(jié)直腸癌分類包括管狀腺癌69例，絨毛樣管狀腺癌71例; 臨床分期參照《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南(2011版)》[6], 可分為Ⅰ～Ⅱ期68例, Ⅲ～Ⅳ期72例; 分化程度包括低分化73例，中高分化67例; 有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者71例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者69例。結(jié)直腸腺瘤組男94例，女74例，年齡45～80歲，平均(63.66±10.24)歲; 結(jié)直腸腺瘤分類包括管狀腺瘤68例，絨毛樣管狀腺瘤100例; 分化程度包括低分化64例，高分化104例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)者，均經(jīng)臨床癥狀、腸鏡檢查及病理結(jié)果確診; ② 臨床資料完整者; ③ 結(jié)直腸癌首次患病者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能不全者; ② 合并其他惡性腫瘤者; ③ 存在結(jié)直腸癌家族疾病史者。另選取在該院體檢健康者170例為對(duì)照組，其中男92例，女78例，年齡45～80歲，平均(63.27±10.03)歲。結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸腺瘤組及對(duì)照組的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 樣品采集: 采集對(duì)照組體檢當(dāng)天靜脈血4～6 mL, 采集結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸腺瘤組入院后次日清晨空腹靜脈血4～6 mL, 均裝在普通采血管中, 4 ℃下以3 000轉(zhuǎn)/min(離心機(jī)半徑為8 cm)離心15 min, 留取上清并凍存于-80 ℃冰箱中待測(cè)。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo): 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中瘦素、脂聯(lián)素水平，操作步驟嚴(yán)格按照瘦素ELISA試劑盒[貨號(hào): 900-K90, 派普泰克生物科技(蘇州)有限公司]、脂聯(lián)素ELISA試劑盒[貨號(hào): CSB-E13400h, 武漢華美生物工程有限公司]要求進(jìn)行。瘦素、脂聯(lián)素水平均重復(fù)測(cè)量3次，最終結(jié)果取平均值。

1.2.3 一般資料收集: 收集結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組及對(duì)照組受試者的一般資料，包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，血清LDL-C、HDL-C、TC、TG采用日立7600-20生化全自動(dòng)分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

結(jié)直腸腺瘤組與結(jié)直腸癌組的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與對(duì)照組比較，結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組患者BMI、HDL-C較低，而TG、TC、LDL-C較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與結(jié)直腸腺瘤組比較，結(jié)直腸癌組BMI較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組血清瘦素、脂聯(lián)素水平比較

與對(duì)照組比較，結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組血清瘦素水平較高，脂聯(lián)素水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與結(jié)直腸腺瘤組比較，結(jié)直腸癌組血清瘦素水平較高，脂聯(lián)素水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表2。

表2 各組血清瘦素、脂聯(lián)素水平比較

2.3 結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌患者血清瘦素與脂聯(lián)素的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸腺瘤患者血清瘦素與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)(r=-0.493,P<0.001), 結(jié)直腸癌患者血清瘦素與脂聯(lián)素也呈負(fù)相關(guān)(r=-0.537,P<0.001)。見圖1。

2.4 Logistic回歸模型分析發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素

以患者是否發(fā)生結(jié)直腸癌為因變量，以TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、瘦素、脂聯(lián)素為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，高水平瘦素、低水平脂聯(lián)素是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸模型分析發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素

2.5 血清瘦素、脂聯(lián)素及二者聯(lián)合對(duì)結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷價(jià)值

ROC曲線分析顯示，瘦素、脂聯(lián)素對(duì)結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的曲線下面積(AUC)分別為0.862、0.830, 靈敏度分別為74.30%、76.80%, 特異度分別為89.30%、87.10%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為85.25%、83.59%, 陰性預(yù)測(cè)值分別為80.65%、81.67%, 截?cái)嘀捣謩e為3.35 ng/mL、13.13 μg/mL; 二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.905, 靈敏度為90.00%, 特異度為82.70%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為81.29%, 陰性預(yù)測(cè)值為90.85%, 其中二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC高于脂聯(lián)素單獨(dú)檢測(cè)的AUC, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.500,P<0.05)。見圖2。

3 討 論

大多數(shù)結(jié)直腸癌由結(jié)直腸腺瘤發(fā)展而來(lái)。有研究[7]顯示脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素等)與結(jié)直腸腺瘤的生長(zhǎng)及惡化有密切關(guān)系。研究[8]發(fā)現(xiàn)脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素等)與結(jié)直腸癌的發(fā)生具有密切關(guān)系。瘦素、脂聯(lián)素在減少食物攝入、調(diào)節(jié)體質(zhì)量(減少體內(nèi)脂肪)等方面發(fā)揮重要作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組BMI小于結(jié)直腸腺瘤組，提示結(jié)直腸癌患者體質(zhì)量減少可能與瘦素、脂聯(lián)素水平變化有關(guān)。

脂肪組織不僅可以儲(chǔ)存能量，在許多病理過(guò)程中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[11]。瘦素、脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞因子，具有促炎特性，在代謝穩(wěn)態(tài)、慢性炎癥及腫瘤發(fā)生中扮演重要角色[10-11]。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸腺瘤患者、結(jié)直腸癌患者血清瘦素與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，提示瘦素可能與脂聯(lián)素共同影響結(jié)直腸癌發(fā)生。研究[12]證明瘦素可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并促進(jìn)細(xì)胞增殖，但其主要調(diào)節(jié)下丘腦中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，即通過(guò)抑制饑餓來(lái)儲(chǔ)存能量; 脂聯(lián)素對(duì)瘦素有拮抗作用，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、增加胰島素敏感性來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。在體外，瘦素具有促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活(抗凋亡)、免疫反應(yīng)、遷移和血管生成等作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組患者血清瘦素水平顯著高于對(duì)照組，結(jié)直腸癌組患者血清瘦素水平顯著高于結(jié)直腸腺瘤患者，提示瘦素可能參與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌的發(fā)生，瘦素或可通過(guò)促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化影響結(jié)直腸癌病情。ROC曲線分析顯示，瘦素對(duì)結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.862, 靈敏度為74.30%, 特異度為89.30%, 提示檢測(cè)瘦素水平可能對(duì)鑒別結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤具有一定的臨床價(jià)值。

脂聯(lián)素具有抗炎、抗癌、促進(jìn)胰島素敏感性等多種生物學(xué)功能[14]。研究[15]顯示，較低的脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗有關(guān); 脂聯(lián)素通過(guò)分布于全身的3種已知受體[脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)和T-鈣黏素(T-cadherin)]介導(dǎo)其生物學(xué)功能，脂聯(lián)素通過(guò)受體AdipoR1和AdipoR2的神經(jīng)酰胺酶活性增強(qiáng)肝臟中的神經(jīng)酰胺分解代謝，增加胰島素抵抗。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，可能對(duì)胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)較高的患者有更顯著的影響。研究[16]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與前列腺癌患者BMI呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)脂聯(lián)素可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和血管生成。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸息肉細(xì)胞中，脂聯(lián)素敲低可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉的多樣性增加，與野生型結(jié)直腸息肉細(xì)胞相比，脂聯(lián)素敲低將導(dǎo)致息肉更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性; 脂聯(lián)素可通過(guò)防止杯狀細(xì)胞凋亡和促進(jìn)上皮細(xì)胞分化為杯狀細(xì)胞而對(duì)炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌具有保護(hù)作用; 在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，脂聯(lián)素通過(guò)AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化誘導(dǎo)G1/S細(xì)胞周期停滯，并過(guò)表達(dá)p21和p27, 促使脂聯(lián)素誘導(dǎo)的細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于對(duì)照組，結(jié)直腸癌組患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于結(jié)直腸腺瘤患者，提示脂聯(lián)素可能參與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌發(fā)生。Logistic回歸分析顯示，高水平瘦素、低水平脂聯(lián)素是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示瘦素、脂聯(lián)素可能影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。ROC曲線分析顯示，脂聯(lián)素對(duì)結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.830, 靈敏度為76.80%, 特異度為87.10%; 脂聯(lián)素與瘦素聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.905, 靈敏度為90.00%, 特異度為82.70%, 提示二者聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值更高。

綜上所述，與結(jié)直腸腺瘤患者相比，結(jié)直腸癌患者血清瘦素水平上調(diào)，脂聯(lián)素水平下調(diào)，脂聯(lián)素與瘦素聯(lián)合檢測(cè)對(duì)鑒別診斷結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。