郭建法，王 濤

(遼寧眾輝生物科技有限公司，遼寧 阜新 123129)

肟菌酯是一種高效、廣譜的全球廣泛應(yīng)用的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，由諾華公司(現(xiàn)先正達(dá))于1998 年研制，德國拜耳公司開發(fā)[1,2]。肟菌酯作為線粒體呼吸抑制劑，其作用機(jī)制主要是通過阻止細(xì)胞色素bc1 Qo 位點(diǎn)的電子傳遞，抑制線粒體的呼吸作用[1,3]。肟菌酯具有良好保護(hù)活性和一定治療活性，兼具滲透、內(nèi)吸、耐雨水沖刷等性能[1,3,4]，主要用于谷物、玉米、大豆、水稻、油菜、棉花等作物防治半知菌、子囊菌、擔(dān)子菌和卵菌綱病原菌引起的病害等，尤其對(duì)大豆亞洲銹病具有卓越防效。肟菌酯適配性強(qiáng)，能與戊唑醇、丙硫菌唑以及環(huán)丙唑等復(fù)配[1]，其經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益顯著。

文獻(xiàn)報(bào)道的肟菌酯合成方法較多，主要有以下幾種：⑴ 以鄰溴甲基苯乙酸甲酯為原料，經(jīng)醚化、醇解后，與間三氟甲基苯乙酮經(jīng)肟醚化、肟化、醚化得到肟菌酯[5]。該合成路線長，間三氟甲基苯乙酮原料價(jià)格比較貴。⑵ 以N,N-二甲基芐胺為原料，經(jīng)?；⒙然?、肟化、醚化、酯交換得到肟菌酯[6]。該合成方法在?；瘯r(shí)會(huì)用到正丁基鋰，工業(yè)化生產(chǎn)安全存在重大隱患，且費(fèi)用高。⑶ 以2-溴甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯和間三氟甲基苯乙酮肟為原料，縮合得到肟菌酯[7-11]。該合成路線大多使用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，甲醇鈉或氫化鈉作縛酸劑，無催化劑直接縮合得到肟菌酯，收率70%～75%，收率偏低。N,N-二甲基甲酰胺沸點(diǎn)較高，回收比較困難，甲醇鈉或氫化鈉價(jià)格比較高，且不安全，合成成本比較高。⑷ 以鄰甲基苯乙酮酸為原料，經(jīng)酯化、肟化、溴化、醚化、酯交換反應(yīng)得到肟菌酯[12]。在溴化物與間三氟甲基苯乙酮縮合中，在氫化鈉和四氫呋喃體系中反應(yīng)，氫化鈉比較危險(xiǎn)，價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。結(jié)合合成難易程度和原料成本等因素，較為經(jīng)濟(jì)、安全的合成方法是以溴化物2-溴代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯和間三氟甲基苯乙酮肟進(jìn)行縮合反應(yīng)得到肟菌酯，但該合成路線使用的溶劑N,N-二甲基甲酰胺難回收，縛酸劑甲醇鈉或氫化鈉安全性低，縮合得到肟菌酯收率偏低，有待進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)。

本文以溴化物和間三氟甲基苯乙酮肟為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)合成肟菌酯，通過對(duì)溶劑種類、縛酸劑、反應(yīng)溫度、催化劑、投料配比、投料方式等進(jìn)行優(yōu)化篩選，得到最佳的合成工藝參數(shù)和反應(yīng)條件，縮合反應(yīng)合成肟菌酯路線如圖1 所示。

圖1 肟菌酯的縮合反應(yīng)路線

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：安捷倫1260 液相色譜儀(美國安捷倫公司)；安捷倫液質(zhì)聯(lián)用儀(美國安捷倫公司)；布魯克400 MHz 核磁共振儀(瑞士布魯克公司)；愛朗N-1100 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(日本東京理化公司)；MY2010攪拌器(上海梅穎浦儀器有限公司)。

試劑：2-溴代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯(98%，遼寧眾輝生物科技有限公司)；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲基異丁基酮、乙腈、甲苯、甲醇、二氯乙烷、四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨等(AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；間三氟甲基苯乙酮肟(98%，遼寧眾輝生物科技有限公司)。

1.2 試驗(yàn)步驟

在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌器的500 mL三口燒瓶中加入溴化物49.6 g(0.17 mol)，間三氟甲基苯乙酮肟33.1 g(0.16 mol)，甲基異丁基甲酮165.5 g，碳酸鈉16.1 g(0.19 mol)，相轉(zhuǎn)移催化劑三辛基甲基氯化銨0.7 g，加畢，加熱至80 ℃保溫?cái)嚢? h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去鹽，濾液減壓蒸餾回收溶劑甲基異丁基甲酮，剩余物加入甲醇重結(jié)晶，過濾，烘干得到肟菌酯白色固體55.4 g，含量 98.3%，收率 83.5%。LC-MS(m/z)：409[M+H]+，熔點(diǎn)：72～73 ℃ (文獻(xiàn)值 72～73 ℃[13]), 樣品與外購標(biāo)準(zhǔn)品比對(duì)，HPLC 出峰時(shí)間和紫外吸收光譜一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對(duì)肟菌酯含量與收率的影響

2.1.1 催化劑種類對(duì)肟菌酯含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察不同催化劑對(duì)肟菌酯含量與收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 催化劑種類對(duì)肟菌酯含量與收率影響

縮合反應(yīng)合成肟菌酯中，反應(yīng)體系是非均相的，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可以改善非均相反應(yīng)進(jìn)程。由表1 可知，不同相轉(zhuǎn)移催化劑，對(duì)收率影響較明顯，四丁基溴化銨和四丁基氯化銨的收率稍低于三辛基甲基氯化銨，18-冠醚-6 與三辛基甲基氯化銨相當(dāng)，而PEG400 的收率明顯偏低?？紤]到成本因素，選擇三辛基甲基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑。

2.1.2 催化劑用量對(duì)肟菌酯含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察催化劑三辛基甲基氯化銨用量對(duì)肟菌酯含量與收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 三辛基甲基氯化銨用量對(duì)肟菌酯含量與收率影響

由表2 可知，隨著三辛基甲基氯化銨用量增加，肟菌酯收率先增后降，當(dāng)三辛基甲基氯化銨用量為間三氟甲基苯乙酮肟用量的2%時(shí)，肟菌酯含量和收率最高。

2.2 溶劑種類對(duì)肟菌酯含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察不同種類溶劑對(duì)肟菌酯含量與收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 不同種類溶劑對(duì)肟菌酯含量與收率影響

由表3 可知，溶劑種類對(duì)肟菌酯收率和含量有較大影響，以二氯乙烷、甲醇和甲苯為溶劑時(shí)，原料轉(zhuǎn)化不完全，收率為67.2%～72.3%；以丙酮和乙腈為溶劑時(shí)，收率明顯提高，達(dá)78.5%～79.8%；以DMF 和甲基異丁基酮為溶劑時(shí)，收率分別為82.3%和83.5%，由于DMF 溶劑回收能耗較高，甲基異丁基酮沸點(diǎn)低，較易回收，故選擇甲基異丁基酮作為反應(yīng)溶劑。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)肟菌酯含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察反應(yīng)溫度對(duì)肟菌酯含量與收率影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)肟菌酯含量與收率影響

由表4 可知，反應(yīng)溫度過低，原料轉(zhuǎn)化不完全，肟菌酯收率和含量都有所下降，而反應(yīng)溫度過高，副反應(yīng)增加，原料分解、雜質(zhì)變多，肟菌酯收率和含量也隨之下降。當(dāng)反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí)，肟菌酯的收率和含量均最高，故選擇反應(yīng)溫度為80 ℃。

2.4 縛酸劑對(duì)肟菌酯收率的影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察不同的縛酸劑對(duì)肟菌酯含量與收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 不同縛酸劑對(duì)肟菌酯含量與收率的影響

由表5 可知，以甲基異丁基酮為溶劑，不同的縛酸劑對(duì)肟菌酯收率影響明顯，選擇碳酸鈉為縛酸劑時(shí)，肟菌酯收率和含量均達(dá)到最高，分別為82.5%和98.3%。

2.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)肟菌酯含量與收率影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)肟菌酯含量與收率影響，結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)肟菌酯含量與收率影響

由表6 可知，隨著反應(yīng)時(shí)間延長，收率先增后降，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到8 h 時(shí)，肟菌酯收率最高(83.5%)。

2.6 投料方式對(duì)肟菌酯含量與收率影響

反應(yīng)條件同1.2 節(jié)，考察投料方式對(duì)肟菌酯含量與收率影響，結(jié)果見表7。

表7 投料方式對(duì)肟菌酯含量與收率影響

由表7 可知，投料方式對(duì)肟菌酯收率影響不明顯，考慮到投料的簡便，選擇一鍋投方式。

3 結(jié) 論

以溴化物2-溴代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯和間三氟甲基苯乙酮肟為原料，采用“一鍋投”方式，以三辛基甲基氯化銨為催化劑，甲基異丁基酮為溶劑，碳酸鈉為縛酸劑，80 ℃反應(yīng)8 h，肟菌酯含量98.3%，收率83.5%，較文獻(xiàn)報(bào)道方法提高8%以上[7-13]。

該合成方法所使用的溶劑甲基異丁基酮回收方便，克服了DMF 等難回收問題，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，原料成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。