吳文宇，魏芬芳，吳建茹，唐碧雨，李麗敏

（深圳市藥物警戒和風險管理研究院，廣東 深圳 518000）

早在1974年，法國科學家首先提出了“藥物警戒”（pharmacovigilance,PV）的概念[1]。2002年，WHO 將藥物警戒定義為“有關不良反應或任何其他可能與藥物相關問題的發(fā)現(xiàn)、評估、理解與預防的科學與活動”[2]。藥物警戒活動是一項國際通行的監(jiān)管行動，貫穿于藥品上市前后的全生命周期，是制定藥品審評和監(jiān)管決策的重要技術支撐[3]。在我國，藥物警戒是在2004首屆藥物警戒和藥物流行病學研討會上提出的，之前我國藥物警戒工作一直以ADR 監(jiān)測形式進行[4]。直至2019年12月1日我國新修訂《藥品管理法》第十二條規(guī)定：“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制”，標志著我國正式引入藥物警戒制度。為正確把握藥物警戒相關制度實施、體系優(yōu)化、監(jiān)測方式、風險挖掘等方面的研究基礎和發(fā)展趨勢，對我國藥物警戒制度的建立與實施提供參考意義，本文分析了Web of Science 核心合集近30年（1990年－2021年3月4日）收錄的國際藥物警戒（英語）研究論文的研究態(tài)勢，并探討對我國藥物警戒工作的啟示。

1 資料與方法

1.1 資料來源和數(shù)據(jù)處理

以美國科技信息所（Institute for Scientific Infor‐mation,ISI）推出的Web of Science（WOS）核心合集為數(shù)據(jù)源。通過百度翻譯、CNKI 翻譯助手、維基百科、Pubmed-MeSH 詞典進行預檢索，確定檢索主題詞為“Pharmacovigilance”，自由詞為“Pharmacovigi‐lances”，確定以“TS=（pharmacovigilance）、文獻類型（article or review）、時間跨度所有年份（1990年1月1日－2021年3月4日）、數(shù)據(jù)庫來源（SCI-expanded,SSCI）、檢索語言=English”為主題進行檢索，所得題錄以“全紀錄與引用的參考文獻”格式保存為純文本，且命名為“download_xxx”。所得數(shù)據(jù)經(jīng)CiteSpace5.1.R6SE 軟件中Remove duplicates（去除重復）功能模塊處理后，最終納入4 345 篇文獻（末次檢索日期為2021年3月5日，數(shù)據(jù)庫更新截止2021年3月4日）。

1.2 研究方法

通過WOS 數(shù)據(jù)庫自帶的檢索結果分析功能，以及美國陳超美博士開發(fā)的信息可視化工具CiteSpace5.1.R6SE，對所有文獻進行相關分析[5]。CiteSpace5.l.R6SE 軟件中設置TopN=50、TopN%=10%（TopN 指提取數(shù)據(jù)時，選取每個時間切片排名前N 的數(shù)據(jù)生成網(wǎng)絡；同理，TopN%指提取每個時間切片排名前N%的數(shù)據(jù)進行分析。通過2 種不同閾值的選擇可得到更合理的分析結果），時間跨度為1990－2021年，時間切片為1年。節(jié)點類型（Node types）分別選取國家、機構、學科類別、共被引作者、關鍵詞進行可視化分析，對關鍵詞繪制知識圖譜，并對關鍵詞知識圖譜進行聚類分析和突發(fā)性探測。

2 結果

2.1 國際藥物警戒研究文獻的分布特征

2.1.1 國際藥物警戒研究文獻的年發(fā)文量分析 某領域科技論文的年代分布反映研究領域的熱門程度和發(fā)展趨勢。為全面了解國際領域藥物警戒的整體研究趨勢，對4 345 篇論文的年度變化趨勢進行統(tǒng)計分析。經(jīng)統(tǒng)計，1990－2021年間WOS 數(shù)據(jù)庫收錄的藥物警戒研究相關英文文獻共4 345 篇，年均發(fā)文量約為136 篇，見圖1。1990－2021年國際藥物警戒研究文獻大致符合指數(shù)增長模型（y=3.196 5e0.171x，x軸為年份），隨著年份增加文獻數(shù)量呈上升趨勢，近20年藥物警戒文獻研究開始興起、呈現(xiàn)逐漸盛行的趨勢。圖1顯示，該領域的研究大致可分為兩個階段：第一階段為萌芽期，即從1990年開始出現(xiàn)第1 篇該領域英文研究文獻，一直持續(xù)到1995年，該時段的研究成果較零散，發(fā)文量十分有限，發(fā)文量保持在個位數(shù)。第二階段為快速增長期，即從1995－2021年，該領域的發(fā)文量不斷上升，研究發(fā)展迅速，說明藥物警戒研究越來越受到研究人員的重視。

圖1 4 345篇藥物警戒研究文獻年度分布Figure 1 Annual distribution of 4 539 pharmacovigilance research papers

我國發(fā)文量共171 篇，在國別發(fā)文量排名第10位。我國分別在1997、2004、2008年發(fā)表了1 篇，隨后逐漸增多，近年來保持在國際發(fā)文量的6%左右。從時間上看，我國藥物警戒研究相對國際晚，但是最近幾年熱度持續(xù)增高，說明我國對藥物警戒的研究日益重視。

2.1.2 開展藥物警戒研究的主要國家 通過調節(jié)圖譜節(jié)點設置，得到發(fā)文量大于10篇的主要國家合作社會網(wǎng)狀圖，見圖2。圖中每個節(jié)點代表1個國家，節(jié)點的大小反映該節(jié)點出現(xiàn)頻次的高低；2 個節(jié)點間的連線表示兩節(jié)點間存在合作，即同時出現(xiàn)在同1 篇文獻中；節(jié)點輪廓顏色的深淺則代表該節(jié)點的中介中心性（或中心度）的大小，中心度可反映該節(jié)點與其他節(jié)點間的接近程度，中心度≥文獻中則表明該節(jié)點與其他節(jié)點關系緊密[6]。

圖2 國家合作社會網(wǎng)狀圖Figure 2 Country cooperation social network map

根據(jù)圖譜結果顯示，美國、法國、英國在該領域的研究發(fā)文量處于領先地位，發(fā)文量、占比、中心度分別為991 篇、711 篇、655 篇，23%、16%、15%和0、0.12、0；這說明以上3 個國家在該領域研究中占有重要地位，但是美國和英國與其他國家的合作并不緊密。此外，中心度大于0.1 的國家還有荷蘭、德國、瑞典、澳大利亞、加拿大、比利時、巴西、葡萄牙、蘇格蘭、南非、新加坡、愛爾蘭、泰國、巴基斯坦等，說明這些國家在該領域合作網(wǎng)絡中也占有重要地位。我國在該領域的發(fā)文量為171 篇，占4%，國家排名第10位，但中心度為0，說明我國在該領域的研究，但與其他國家的合作十分有限，未來可加強該領域的深化合作與發(fā)展。

2.1.3 參與藥物警戒研究的主要機構和主要作者

機構是創(chuàng)新研究的主體，主要研究機構分析可以為同領域內的競爭和合作提供參考[7]。研究機構分析結果顯示，研究主體以高校、醫(yī)院、職能機構為主，且群體合作密切。從發(fā)文量看，排名前10 的機構（包括獨著和合著）均在100 篇以上；其中法國國家健康與醫(yī)學研究院（INSERM）發(fā)文量最多355 篇，其次是法國巴黎公立醫(yī)院集團（AP-HP）185 篇，詳見表1。從機構性質看，10 個研究機構中4 個是綜合性大學，3 個是醫(yī)療機構，1 個國家級研究院，1 個是藥物警戒中心，1個聯(lián)合國組織。

表1 發(fā)文量排名前10位的機構Table 1 Top 10 institutions in terms of number of articles published

以5年為時間切片進行作者合作網(wǎng)絡共現(xiàn)分析，結果見圖3。根據(jù)圖譜結果顯示，前3位作者分別為來自法國圖盧茲大學醫(yī)院的Jean-Louis Montastruc[8]（頻次為126次）、來自法國圖盧茲大學醫(yī)院并同時任職于圖盧茲第三大學的Maryse Lapeyre-Mestre[9]（頻次為70 次）和來自法國圖盧茲大學醫(yī)院的H Bagheri[10]（頻次為52次）。由此可見，大學是藥物警戒研究領域開展基礎研究的主力軍，而醫(yī)療機構與藥物警戒領域實際應用研究密切相關，同時藥物警戒研究也受到了國際組織的重點關注。

圖3 作者合作網(wǎng)絡圖譜Figure 3 Author collaboration network mapping

2.1.4 藥物警戒研究涉及的主要學科類別 對藥物警戒研究所涉及的學科類別進行可視化并對數(shù)據(jù)進行同義詞合并等操作，得到相關學科領域發(fā)文量在100 篇以上的16 個學科類別網(wǎng)狀圖（圖4），圖中每個節(jié)點代表1個學科，節(jié)點大小、連線和中心度意義同前）?？梢姡撗芯康闹饕獙W科包括藥理學、公共環(huán)境和職業(yè)健康、毒理學、普通內科學、保健科學與服務、醫(yī)學信息學、免疫學、醫(yī)學-研究與實驗、神經(jīng)科學與神經(jīng)學等。其中，中心度大于0.1的學科有藥理學、公共環(huán)境和職業(yè)健康、毒理學、保健科學與服務、神經(jīng)科學與神經(jīng)學等，提示這些學科在該研究領域中占有一定地位。WOS 核心合集將不同期刊歸為不同的學科分類，目前共250余種學科分類，分類和期刊是多對多的關系，即一種期刊可以同時屬于多個學科分類，一個學科分類包括不同的期刊。

圖4 藥物警戒研究涉及的主要學科類別Figure 4 Major disciplinary categories involved in pharmacovigilance research

2.1.5 藥物警戒研究的共被引作者 以1年為時間切片，對共被引次數(shù)2 次以上的443 位共被引作者進行分析，對其中共被引頻次排前10位的作者繪制網(wǎng)狀圖（圖5），圖中每個節(jié)點代表1位共被引作者，節(jié)點大小反映的是共被引頻次的高低；節(jié)點之間的連線代表兩個作者同時被同一篇文獻引用，存在共被引關系；節(jié)點的中心度則反映該作者與其他作者合作的緊密程度；排除佚名和組織機構名稱）。可見，共被引頻次表現(xiàn)突出的作者分別是來自WHOUMC 的BATE A（共被引頻次為435 次）、來自WHO-UMC 的Edwards IR（共被引頻次為431 次）、來自英國南安普敦大學的Hazell L（共被引頻次為383 次），說明這些研究者在藥物警戒研究領域具備一定的影響力和學術地位。

圖5 藥物警戒研究中共被引頻次排前10位的作者網(wǎng)狀圖Figure 5 A mesh chart of the top 10 authors cited in pharmacovigilance research

2.1.6 主要發(fā)文期刊 本文對藥物警戒研究文獻的期刊來源進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，Drug Safety 等外文核心期刊和國際藥物警戒協(xié)會年會是主要交流載體和途徑。對發(fā)文量前10 位的期刊進行統(tǒng)計（表2），以及時掌握藥物警戒研究的最新動態(tài)。其中，排在第1 位的是Drug Safety，為國際藥物警戒學會（ISoP）的官方雜志。

表2 藥物警戒研究文獻SCI期刊來源（發(fā)文量前10位）Table 2 Sources of pharmacovigilance research literature in SCI journals（top 10 in terms of number of publications）

2.2 藥物警戒研究熱點與關鍵文獻分析

2.2.1 藥物警戒研究關鍵詞共現(xiàn)分析 關鍵詞是利用簡短的語言來概括反映文章的主題，高頻關鍵詞在一定程度上代表著該領域的研究熱點。利用CiteSpace 5.1.R6SE 繪制關鍵詞（key words）知識圖譜并進行分析。結果顯示，經(jīng)合并同義詞后得到共現(xiàn)次數(shù)2 次以上的關鍵詞380 個、關系連線1 643條，出現(xiàn)頻次100 次及以上的關鍵詞見表3。從表3中可以看出，“pharmacovigilance（藥物警戒）”“risk（風險）”“signal detection（信號檢測）”“database（數(shù)據(jù)庫）”“drug safety（藥品安全）”“surveillance（監(jiān)測）”“disproportionality（不成比例）”“attitude（態(tài)度）”“meta analysis（薈萃分析）”“disease（疾?。钡汝P鍵詞出現(xiàn)頻次高，說明這些關鍵詞為該領域研究者共同關注的熱點方向。

表3 藥物警戒研究文獻中出現(xiàn)頻次100次及以上的關鍵詞Table 3 Keywords appearing 100 times or more in the pharmacovigilance research literature

2.2.2 藥物警戒研究領域關鍵詞聚類分析 對文獻關鍵詞進行聚類后（圖6），得到輪廓值為0.705、模塊值為0.4434（輪廓值和模塊值為評價圖譜繪制效果的依據(jù)：輪廓值反映圖譜網(wǎng)絡結構的同質性，輪廓值大于0.7 時表明聚類結果高度可信，輪廓值大于0.5 則可認為聚類合理；模塊值反映聚類圖譜的清晰度，模塊值大于0.3則意味著聚類結構顯著[11]）?？梢?，本次聚類結構清晰，結果合理。

圖6 藥物警戒研究關鍵詞聚類圖譜Figuer 6 Pharmacovigilance research keyword clustering mapping

每個聚類代表該研究領域的一個研究方向，參考聚類圖譜可得聚類結構特征和研究主題。本次共得到17 個聚類：包括toxic epidermal necrolysis、pharmacokinetics、antiretroviral therapy、dietary supplement等，每一聚類包含不同主題詞，分別可命名為：不良反應報告與信號挖掘研究、藥品不良反應數(shù)據(jù)分析、藥物流行病學與藥物警戒、醫(yī)護人員藥品不良反應認知研究、生物類似藥的安全性研究、疫苗佐劑的安全性研究、藥品不良反應相關的制度研究、非甾體抗炎藥的用藥安全研究、社會媒介與藥物警戒、藥品上市前后的藥物警戒理論研究、藥品不良反應信號的全過程管理、孕期用藥安全監(jiān)測、青少年與疫苗佐劑的安全性研究、藥物警戒與風險管理的相關研究、特殊藥品的藥品不良反應發(fā)生率研究、主動監(jiān)測研究、血液制品的用藥安全性研究。進一步歸納為6個方向：基于大數(shù)據(jù)、人工智能算法的藥物警戒信號管理和藥物警戒數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)挖掘；兒童、孕婦特殊人群用藥安全和疫苗佐劑、非甾體抗炎藥、血液制品、生物類似物的藥物警戒研究；醫(yī)護人員對藥品不良反應的認知研究；藥物流行病學、藥品不良反應、藥物警戒以及風險管理等領域的理論研究；主動監(jiān)測及特殊藥品的不良反應發(fā)生率研究；以及社會媒介在藥品不良反應事件監(jiān)測中的應用等。

2.2.3 藥物警戒研究關鍵詞突發(fā)性探測 為更好地解釋藥物警戒研究的階段發(fā)展情況，對關鍵詞進行突發(fā)性探測。利用Citespace 5.1.R6SE 藥突發(fā)性探測（Burstness）”，設置Y 值為1.0，區(qū)間為1年，共得到107 個突現(xiàn)詞（圖7，部分結果）。結果顯示，不同時期研究的目標重點不同，不具備同質性?？梢园l(fā)現(xiàn)，最近幾年的研究熱點包括：藥物不良事件、超說明書用藥、藥代動力學、免疫療法、抑制劑、精神分裂癥、尼武單抗、藥物相互作用、免疫檢查點抑制劑、中草藥、癌癥、疫苗、不成比例分析、史蒂文斯·約翰遜綜合征、發(fā)生率、預防接種、孕期用藥、藥物流行病學、藥物警戒相關的指南、結局指標等。

圖7 107個突現(xiàn)詞中的部分內容展示（1年為1周期）Figuer 7 Display of selected content from 107 emergent words（1 year cycle）

2.2.4 藥物警戒研究文獻共被引分析 文獻共被引分析是指對已發(fā)表的研究論文的引文展開分析，即2 篇文獻同時被1 篇文獻引用就視為1 次共被引，以此來分析該領域研究的演變歷程和發(fā)展特點[12]。本研究使用對藥物警戒研究進行文獻共被引知識圖譜分析得到共被引文獻次數(shù)在2 次以上的文獻有1 029 篇，其中共被引頻次排名前3 位的經(jīng)典文獻資料進行簡要分析。

共被引次數(shù)排在首位（105 次）是來自英國南安普敦大學的Hazell L[13]于2006年發(fā)表在Drug Safty雜志的“ADR 漏報率的系統(tǒng)綜述”。該文旨在估計ADR 自發(fā)報告系統(tǒng)漏報率的程度，并調查不同類型的ADR之間的漏報率是否存在差異；該文對篩選出的37篇涵蓋12個國家的研究文獻統(tǒng)計得到ADR漏報率的中位數(shù)率為94%；并指出ADR 自發(fā)報告系統(tǒng)的漏報率嚴重，需要進一步開展工作，以評估漏報率對公共衛(wèi)生決策的影響并提出建議，例如互聯(lián)網(wǎng)報告，藥劑師/護士和患者的直接報告，以及加強醫(yī)務人員的教育和培訓。

共被引次數(shù)排在第2 位的（103 次）是來自WHO-UMC 的BATE A[14]于2010年發(fā)表在Pharma‐coepidemiol Drug Safty 雜志的“定量信號檢測方法應用于ADR自發(fā)報告”。該文描述了最常用信號檢測方法背后的核心概念，即比例報告比率（PRR）、報告比值比率（ROR）、信息成分（IC）和經(jīng)驗貝葉斯幾何平均值（EBGM）；并討論了貝葉斯收縮在篩選自發(fā)報告中的作用，以及隨著時間的變化在篩選度量屬性方面的重要性；此外，還討論了正在進行研究的3個主要領域：分層、方法評估和實施；最后，對新興研究的潛在領域提出建議。

共被引次數(shù)排在第3位的（86次）是來自西班牙圣地亞哥·德·孔波斯特拉大學預防醫(yī)學與公共衛(wèi)生系的Lopez-Gonzalez E[15]于2009年發(fā)表在Drug Safty 雜志的“ADR 漏報率決定性因素的系統(tǒng)綜述”。該文旨在評估個人和專業(yè)對ADR 報告的影響，并確定與ADR報告相關的知識和態(tài)度。該文對納入的45篇研究文獻進行統(tǒng)計分析認為，衛(wèi)生專業(yè)人員的ADR 報告行為可能與其知識和態(tài)度密切相關，如果知識和態(tài)度被視為潛在的可改變因素，那么這一結果可能對公共衛(wèi)生產(chǎn)生重要影響。

圖8 藥物警戒研究文獻共被引圖譜Figuer 8 Co-citation chart of pharmacovigilance research literature

3 討論

3.1 文獻相關分布特征

通過對WOS 數(shù)據(jù)庫的藥物警戒研究文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)該研究年發(fā)文量呈上升趨勢，說明該領域越來越受到研究者的關注，處于蓬勃發(fā)展的階段。法國、美國、英國和荷蘭等在該領域研究中占有重要地位；而目前我國在該領域還處于發(fā)展階段，發(fā)文量占比和中心度都有待提高；未來我國需在該領域加強與其他國家的交流與合作，以取得更進一步的發(fā)展。參與藥物警戒研究的機構涉及綜合性大學、醫(yī)院、監(jiān)管機構、企業(yè)和國際組織，這說明該領域是教育、科研、監(jiān)管、全球協(xié)調等共同關注的方向。涉及學科類別結果顯示，該方向不僅涉及醫(yī)學、藥學、公眾健康的內容，還包括計算機學、科技、管理學等學科研究，為多方向、多學科研究者關注的熱點內容?；谌祟惤】岛蜕尜|量關注度越來越大的背景下，我國乃至全球都勢必會越來越重視藥物警戒相關方面的研究。

3.2 共被引作者和共被引文獻

通過對藥物警戒研究文獻的共被引作者進行分析，發(fā)現(xiàn)共被引頻次表現(xiàn)突出的作者分別是WHO-UMC 的BATE A 和Edwards IR，以及英國南安普敦大學的Hazell L，這些作者在該領域研究中有較大的影響力和學術地位，可重點關注他們的研究成果和內容。WHO-UMC 是WHO 認可的專業(yè)性國際藥物警戒監(jiān)測合作組織，主要負責世界上最大容量的藥物警戒數(shù)據(jù)庫開發(fā)、維護和管理；而英國南安普敦大學在英國衛(wèi)生社會福利部以及藥品生產(chǎn)企業(yè)支持下，于1980年設立了藥品安全性研究中心（DSRU），建立了處方-事件監(jiān)測制度（（prescription event monitoring，PEM），因所用調查表為綠色卡片，故通稱綠卡制度。由此可知，藥物警戒研究是科研中心、政府機構的關注熱點。

3.3 研究熱點

通過分析關鍵詞知識圖譜得到，依頻次關鍵詞有：pharmacovigilance（藥物警戒）、adverse drug reaction（藥品不良應）、safety（安全性）、risk（風險）、event（事件）、pharmacoepidemiology（藥物流行病學）、system（系統(tǒng)）、drug safety（藥物安全）、drug（藥物）、therapy（治療）、signal detection（信號檢測）、efficacy（有效性）、adverse event（不良事件）、children（兒童）、surveillance（監(jiān)視）、database（數(shù)據(jù)庫）、double blind（雙盲）、management（管理）、disproportional‐ity（不成比例）、impact（影響）、knowledge（知識）、disease（疾?。?、attitude（態(tài)度）、metaanalysis（meta 分析）等。經(jīng)可視化得到17 個關鍵詞聚類，分析研究熱點包括：不良反應報告與信號挖掘研究、藥品不良反應數(shù)據(jù)分析、藥物流行病學與藥物警戒、醫(yī)護人員藥品不良反應認知研究、生物類似藥的安全性研究、疫苗佐劑的安全性研究、藥品不良反應相關的制度研究、非甾體抗炎藥的用藥安全研究、社會媒介與藥物警戒、藥品上市前后的藥物警戒理論研究、藥品不良反應信號的全過程管理、孕期用藥安全監(jiān)測、青少年與疫苗佐劑的安全性研究、藥物警戒與風險管理的相關研究、特殊藥品的藥品不良反應發(fā)生率研究、主動監(jiān)測研究、血液制品的用藥安全性研究。

4 結語

鑒于本研究文獻全部取自WOS數(shù)據(jù)庫，因此研究結果不代表這一領域的全部；未來可檢索PubMed等數(shù)據(jù)庫，獲得更嚴謹、更全面的數(shù)據(jù)；同時就文獻篩選策略，具體內容和熱點前沿領域更加細化的研究方向尚有待不同學者進行更深入地挖掘和探討。本研究通過文獻可視化手段獲得的初步分析結果，可為我國藥物警戒領域的研究提供參考。