周文濤，韓思陽，徐天威，匡天濤，戎葉飛，樓文暉，王單松

（復旦大學附屬中山醫(yī)院 普通外科，上海 200032）

基于腫瘤學根治效果及消除吻合相關胰瘺考慮，部分外科醫(yī)師曾建議將全胰切除術（total pancreatectomy，TP）作為胰腺癌外科治療的常規(guī)術式[1-3]。然而，既往研究顯示，與胰腺部分切除術相比，這種根治性手術并沒有顯著降低患者并發(fā)癥發(fā)生率[4-5]。此外，患者常因胰腺內、外分泌功能缺失而罹患脆性糖尿病、脂肪瀉、營養(yǎng)吸收不良等，對生活質量產(chǎn)生嚴重負面影響[6-8]。因此，TP的開展一直存在爭議。近年來，外科技術、圍手術期管理以及生物合成胰島素、胰酶等替代治療的進步明顯改善了TP患者的近遠期結局[9-10]。最近，隨著對胰腺腫瘤生物學行為的理解加深，TP適應證已擴展至胰腺導管內乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、神經(jīng)內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）和轉移性腎細胞癌等，促使外科醫(yī)師重新審視全胰切除術的價值[11-12]。本研究旨在分析本中心接受TP治療的胰腺腫瘤患者的近遠期療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005 年6 月至2018 年3 月于復旦大學附屬中山醫(yī)院普外科接受TP治療的胰腺腫瘤患者。排除數(shù)據(jù)不完整的病例。收集一般資料：性別、年齡、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、有無梗阻性黃疸、術前合并癥、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）評分、手術年份、腫瘤大小和病理診斷。根據(jù)第八版美國癌癥聯(lián)合委員會分期系統(tǒng)重新定義胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的TNM分期[13]。本研究符合復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會要求且遵守赫爾辛基宣言。

TP適應證：（1）腫瘤同時累及胰腺頭頸部和體尾部；（2）術中冰凍病理提示胰腺切緣陽性；（3）胰腺頭頸部和體尾部多發(fā)腫瘤；（4）IPMN伴主胰管全程擴張。

1.2 觀察指標

術中觀察指標：手術時間、估計失血量、是否輸血、是否聯(lián)合血管切除、是否保留幽門、是否保留脾臟、淋巴結清掃數(shù)目。術后觀察指標：胃排空延遲（delayed gastric emptying，DGE）、胰腺術后出血（postpancreatectomy hemorrhage，PPH）、膽瘺、腹腔感染、切口感染以及其他相關并發(fā)癥，如肺部感染和原因不明感染等。根據(jù)Clavien-Dindo分級系統(tǒng)評估每位患者最嚴重的并發(fā)癥[14]。根據(jù)國際胰腺外科研究組標準定義胃排空延長[15]和胰腺術后出血[16]。根據(jù)國際肝臟外科研究組標準對膽瘺進行定義和分類[17]。術后隨訪通過查詢中山醫(yī)院電子門診系統(tǒng)或電話回訪完成?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為術后第1天至死亡或末次隨訪時間（2020年9月30日）。生存分析排除術后30 d內死亡的患者。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件，連續(xù)性變量以中位數(shù)和四分位數(shù)間距（interquartile ranges，IQR）表示，分類變量則以頻數(shù)和百分比表示。對滿足正態(tài)分布的兩組連續(xù)性變量進行Studentt檢驗，對不滿足正態(tài)分布的連續(xù)性變量使用Mann-WhitneyU檢驗。Fisher精確檢驗用于兩組分類變量分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異采用Log-rank檢驗。利用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析，確定影響總生存期的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

共納入43 例患者，其中男28 例（65.1%），中位年齡59.0歲。9例（20.9%）伴梗阻性黃疸，半數(shù)以上（53.5%）伴有糖尿病、高血壓、心臟病等合并癥。手術時間段2005—2011年20例（46.5%），2012—2018年23例（53.5%）。病理類型：PDAC 25例，IPMN 14例，實性假乳頭狀瘤2例，腺鱗癌1例，NET 1例。本組腫瘤中位最大徑為4.0（2.5～6.0）cm，腫瘤同時累及胰腺頭頸部和體尾部（n=21），術中冰凍病理提示胰腺切緣陽性（n=11），胰腺頭頸部和體尾部多發(fā)腫瘤（n=6）和IPMN伴主胰管全程擴張（n=5）。

2.2 術中、術后資料分析

中位手術時間340.0 min，中位估計失血量400.0 mL。19例（44.2%）患者行術中輸血，中位輸血量800.0 mL。聯(lián)合血管切除20例（46.5%），其中腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV）或門靜脈（portal vein，PV）切除重建11例，SMV/PV切除重建聯(lián)合腹腔干切除7例，SMV/PV切除聯(lián)合腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）及肝總動脈切除重建1例、腹腔干切除1例。

術后17 例（39.5%）發(fā)生胃排空延遲，但僅5 例有臨床意義（B/C級）；4例（9.3%）發(fā)生胰腺術后出血，2例（4.7%）發(fā)生膽瘺?？傮w并發(fā)癥發(fā)生率為76.7%，其中Clavein Ⅲ～V級發(fā)生率為23.3%。術后中位住院時間為19.0 d，中位重癥監(jiān)護室停留時間為1.0 d。截至末次隨訪時間，失訪5例；死亡28例，其中術后30 d內死亡3例（失血性休克1例，肝功能衰竭1例，多器官功能衰竭1 例），均未納入生存分析；存活10例，中位生存時間為20.0個月（圖1）。

2.3 PDAC組與IPMN組比較分析

IPMN組患者年齡較PDAC組大（62.5歲vs56.0歲，P=0.012），2012—2018 年時間段IPMN患者構成比遠高于PDAC患者（78.6%vs32.0%，P=0.008）。PDAC組較IPMN組術中輸血率高（60.0%vs21.4%，P=0.043），PDAC組聯(lián)合血管切除率明顯升高（64.0%vs21.4%，P=0.019），主要是由于其聯(lián)合靜脈切除率高（60.0%vs21.4%，P=0.043）。PDAC組發(fā)生腹腔感染比例較高（32.0%vs0，P=0.034），兩組間其他并發(fā)癥無差異，總體并發(fā)癥發(fā)生率也相近。IPMN組術后中位住院時間明顯縮短（11.5 dvs23.0 d，P=0.004）。詳見表1。

表1 PDAC組與IPMN組一般資料、術中資料、術后資料對比分析

截至末次隨訪，所有非浸潤性IPMN患者（n=5）均存活。浸潤性IPMN患者的中位生存期為35.8個月，高于PDAC組的15.0個月（HR2.513，95%CI1.125～5.611，P=0.033），見圖1。單因素Cox回歸分析顯示：手術時間≥360 min（HR2.902，95%CI1.025～8.218，P=0.045）、估計失血量≥600 mL（HR6.393，95%CI1.647～24.816，P=0.007）與PDAC患者術后總生存期短相關。多因素Cox回歸分析表明估計失血量≥600 mL（HR5.280，95%CI1.356～20.562，P=0.016）是唯一影響本研究隊列預后的獨立危險因素。見表2。

表2 PDAC患者總生存期單因素及多因素Cox回歸分析

圖1 生存分析

3 討論

自1942年Rockey首次開展全胰切除術以來，關于TP的爭論就一直存在[18]。國內外主流胰腺中心的TP疾病譜隨著理念的改變以及技術的革新而發(fā)生變化。本研究從2005年至2018年共43例腫瘤患者接受TP，手術指征主要為PDAC（58.1%）和IPMN（32.6%）。盡管兩個研究時期內總體手術量相近（20 例vs23例），但PDAC的構成比從85.0%下降至34.8%，這主要是由于逐漸認識到PDAC患者預后相對較差。

手術安全性，即術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，是外科醫(yī)師關注的主要問題[19-20]。本研究總體并發(fā)癥發(fā)生率為76.7%，與既往文獻報道的31.1%～87.0%較一致[21]。根據(jù)Clavien-Dindo分級系統(tǒng)，三分之二以上為Ⅰ～Ⅱ級的輕微并發(fā)癥，不需要治療或只需要常規(guī)干預。最常見的并發(fā)癥是DGE和腹腔感染，這可能與聯(lián)合血管切除比例高有關。Hartwig等[22]通過一項大宗病例研究分析發(fā)現(xiàn)，與標準胰腺切除術相比，擴大切除與DGE及圍手術期總并發(fā)癥發(fā)生率增加相關。

TP術后病死率曾高達20%，但在過去數(shù)十年顯著下降[2]。Murphy等[23]分析顯示TP病死率從1998—2000年的12.4%下降至2002—2006年的5.9%。最近，Latenstein等[24]通過對4個西方國家的1 579例患者分析發(fā)現(xiàn)TP術后病死率為5.4%。該數(shù)據(jù)與過去十多年發(fā)表的其他同類文章較相似，病死率從0～8.5%[25]。本研究中30 d病死率為7.0%（3/43），其中2 例為PDAC，1 例為浸潤性IPMN。3 例患者均因血管受侵犯而行擴大切除術，包括SMV/PV切除聯(lián)合腹腔干（n=2）或SMA（n=1）切除。研究表明，聯(lián)合動脈切除是胰腺癌患者圍術期死亡的獨立危險因素[26]。由于終點事件數(shù)目少，無法進行高可信度的統(tǒng)計分析，但本研究數(shù)據(jù)再次強調TP聯(lián)合動脈切除近期效果差。對于局部晚期或交界可切除的病例，本中心目前已經(jīng)不再直接手術，建議通過新輔助治療選擇合適的手術病例，以避免動脈切除及隨之而來的不良預后。

接受TP治療的PDAC患者遠期生存已經(jīng)得到了改善，既往報道PDAC患者中位總生存期12.6～17.9個月。本研究隊列中PDAC患者的中位OS為15.0個月，術中估計失血量≥600 mL是影響該組患者OS的唯一獨立危險因素。部分研究表明，大量失血與PDAC術后不良生存結局存在相關性[28-29]。失血量大是腫瘤侵襲性和手術復雜性的體現(xiàn)，而后續(xù)輸血所致的免疫抑制作用可能是預后差的另一個原因。但由于輸血對OS的獨立影響作用未在本研究中得到驗證，其潛在機制還有待進一步闡明。

IPMN是本組第二常見的腫瘤，其手術量隨著時間的推移而增加。本研究通過與PDAC組患者對比分析發(fā)現(xiàn)，IPMN組患者血管切除率、術中輸血率及術后腹腔感染率均較低。此外，IPMN組術后住院時間也顯著縮短。關于遠期生存，所有病理確診為非浸潤性病變的IPMN患者隨訪期內均存活。即使是浸潤性IPMN患者，OS也顯著長于PDAC患者。上述結果提示，IPMN患者可能是TP“更合適的目標群體”。然而，考慮到IPMN較長的自然病程、發(fā)展為浸潤性病變的風險以及胰腺切除后受損的生活質量，外科醫(yī)師很難選擇最佳的手術時機。目前本中心IPMN行TP治療的適應證與多數(shù)胰腺中心一致，包括彌漫性主胰管型IPMN、具有高風險特征的多灶性病變以及手術切緣為高級別瘤變或癌。此外，近期研究表明，不同亞型的IPMN具有不同的生物學行為，膽胰型病變即使切除后也具有較高的惡變和復發(fā)風險[30]。若術前能明確診斷，該亞型可能是TP的潛在指征。

本研究存在一些局限性。作為小樣本量的回顧性研究，結論的推廣性可能會受到影響。然而，如前所述，我們的多數(shù)結果與既往發(fā)表的文獻較為相近。此外，目前的數(shù)據(jù)無法支撐我們評估TP患者的長期代謝相關結局。隨著生存率的提高，TP術后生活質量成為關注焦點，未來需要開展大規(guī)模的前瞻性研究以解答此問題。

綜上所述，全胰切除術選擇性運用于部分患者是安全可行的。IPMN因圍手術期風險較低、遠期預后良好，可作為TP的最佳適應證。應開展前瞻性研究進一步評估該手術的利弊，特別是關注TP患者的生活質量。