陳龍江，李微波，湯志剛，李祥攀

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060，1.胰腺外科，2.腫瘤中心）

首例胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）于1898年由Codivila實(shí)施，迄今已有120余年的歷史。隨著全球醫(yī)療技術(shù)的不斷提高以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，該術(shù)式已經(jīng)成為治療胰頭及壺腹部區(qū)域病變的成熟術(shù)式而廣泛普及[1]。然而，因其切除范圍廣泛、消化道重建多且復(fù)雜、創(chuàng)傷極大，這直接導(dǎo)致接受PD患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他腹部手術(shù)[2]。其中，術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）往往是PD術(shù)后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，若未能夠得到合理、及時(shí)的處理，將嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)進(jìn)程，甚至直接危及患者的生命。目前，盡管大量高科技產(chǎn)品不斷應(yīng)用于胰腺手術(shù)，諸多術(shù)式的發(fā)明及改良，以及圍手術(shù)期處置的日趨完善；但POPF的發(fā)生率仍未明顯的降低，文獻(xiàn)報(bào)道POPF的發(fā)生率約為13%～41%，是PD術(shù)后處理最為棘手的問題[3-4]。

影像組學(xué)能夠高通量提取影像圖片中的成像特征和紋理等信息，通過深度挖掘數(shù)據(jù)，借助機(jī)器學(xué)習(xí)算法來開發(fā)計(jì)算模型，能夠更加充分的利用影像學(xué)檢查提供的信息，尋找出疾病的內(nèi)涵特征，為診斷提供有益信息。該理念自2012年提出后便迅速在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得快速發(fā)展，在疾病的診斷與鑒別、術(shù)前評估、治療方案選擇、判斷預(yù)后等方面獲得了廣泛的應(yīng)用[5-6]。本研究擬借助影像組學(xué)這一新的理念和技術(shù)，旨在通過術(shù)前精確地預(yù)測PD術(shù)后患者發(fā)生胰瘺的概率，有效鑒別高危個(gè)體，為該類患者術(shù)式選擇、術(shù)中處理及術(shù)后治療等方面提供有益參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年12月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院普外科接受PD術(shù)患者相應(yīng)的臨床及影像學(xué)資料，其中POPF（+）組36例，同時(shí)選取同期POPF（-）組70例。因本研究主要擬探討患者自身因素對術(shù)后出現(xiàn)胰瘺的影響，盡可能排除手術(shù)操作及術(shù)后治療的影響，從而達(dá)到較好同質(zhì)化標(biāo)準(zhǔn)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)醫(yī)師技術(shù)成熟，近3年單獨(dú)完成PD術(shù)≥50例；（2）接受常規(guī)開腹PD術(shù)，進(jìn)行胰腸吻合，吻合方式為“胰管對空腸黏膜”；（3）術(shù)中未施行聯(lián)合臟器切除（如肝臟、結(jié)腸等）或血管置換；（4）術(shù)后常規(guī)使用生長抑素類藥物預(yù)防胰瘺治療；（5）術(shù)后均采用腸內(nèi)+腸外營養(yǎng)支持以及常規(guī)護(hù)理措施；（6）術(shù)前影像學(xué)圖片及臨床病理資料完整；（7）行上腹部CT檢查距手術(shù)時(shí)間不超過1個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中未完整切除病灶，行姑息性切除病例；（2）臨床病理資料不完整；（3）CT圖片質(zhì)量較差，感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）難以準(zhǔn)確勾畫。POPF的診斷采用2016版國際胰腺外科研究組的標(biāo)準(zhǔn)[7]：術(shù)后超過3 d任意量的腹腔引流液淀粉酶水平超過血清淀粉酶正常值上限3 倍，并出現(xiàn)一定的臨床表現(xiàn)，需進(jìn)行相關(guān)治療。

1.2 CT掃描方法

采用Siemens Somatom、GE Revolution、GE LightSpeed及GE Optima型號的螺旋CT（computed tomography）行上腹部掃描?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍自膈頂至雙腎下極平面，設(shè)定掃描參數(shù)：120 kV，自動調(diào)制管電流，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間為0.5 s，掃描層厚及層間距為5 mm，矩陣512×512。

1.3 圖像勾畫與特征提取

從圖像存儲與傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communications system，PACS）導(dǎo)出CT平掃圖像，并以DICOM格式保存。由2名擁有2年以上腹部CT閱片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師A和B分別獨(dú)立采用ITAK-SNAP（版本3.8）在軸位圖像上逐層手工勾畫ROI，如圖1。當(dāng)出現(xiàn)結(jié)果不一致時(shí)，則通過與另一名具有20年腹部閱片經(jīng)驗(yàn)的胰腺?？漆t(yī)師C討論后決定。一周后隨機(jī)選取30 例病例由醫(yī)師A再次進(jìn)行ROI勾畫，分別計(jì)算組間和組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Inter-class correlation coefficient，ICC）評估觀察者間及觀察者內(nèi)的一致性。

圖1 ROI（A）及立體圖（B）

將圖像歸一化處理并重采樣為1 mm×1 mm×1 mm，采用Python程序（版本3.10）的radiomics包對圖像進(jìn)行預(yù)處理及影像組學(xué)特征提取，包括一階特征（first order）、形狀特征（shape）、紋理特征（glcm、glrlm等）、拉普拉斯函數(shù)特征（log）和小波特征（wavelet）。

1.4 特征篩選與模型建立

采用R 4.0及SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及模型構(gòu)建。設(shè)置組間及組內(nèi)ICC＞0.75，經(jīng)提取特征的一致性評估后，使用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸對提取的影像組學(xué)特征進(jìn)行降維處理，以十重交叉驗(yàn)證和最小偏差信息作為特征篩選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步篩選出重要特征，并據(jù)此計(jì)算獲得每位患者Radscore用于影像組學(xué)模型構(gòu)建。同時(shí)，對臨床特征進(jìn)行單因素分析，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的全部特征進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析，篩選出發(fā)生POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建臨床預(yù)測模型以及聯(lián)合影像學(xué)組學(xué)特征的混合模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 及MedCalc 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間差異采用獨(dú)立樣本Student’st檢驗(yàn)或Mann-whitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）及曲線下面積（area under curve，AUC）用來評估不同預(yù)測模型的診斷效能；不同組別AUC間差異采用Delong檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

本次研究共收集兩組患者的一般臨床資料包括：性別、年齡、BMI、合并糖尿病、總膽紅素、白蛋白、貧血程度、膽總管直徑、腫瘤位置、腫瘤性質(zhì)及胰管擴(kuò)張情況；其中，BMI、合并糖尿病、血總膽紅素、膽總管直徑及胰管擴(kuò)張情況在POPF（-）組與POPF（+）組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 特征提取的一致性評價(jià)

2 名影像學(xué)醫(yī)師提取ROI 的組間ICC 范圍為0.73～0.92，組內(nèi)ICC范圍為0.91～0.95。設(shè)置影像組學(xué)特征的可重復(fù)性需同時(shí)滿足組間及組內(nèi)ICC＞0.75，從CT勾畫的ROI中共提取出影像學(xué)特征1 207個(gè)。

2.3 特征篩選及模型構(gòu)建

將上述提取出的1 207個(gè)影像學(xué)特征納入LASSO回歸分析，并以十重交叉驗(yàn)證和最小偏差信息進(jìn)一步篩選特征，如圖2 所示。當(dāng)取Log λ=-2.14（即右側(cè)虛線對應(yīng)值）時(shí)，模型的誤差最小，此時(shí)對應(yīng)的系數(shù)非零影像組學(xué)特征共7 個(gè)，見表2。將該7個(gè)非零影像學(xué)特征值乘以對應(yīng)系數(shù)構(gòu)建影像組學(xué)預(yù)測模型評分：Rad-score=-0.10×original_shape_LeastAxisLength+0.55×original_glcm_ClusterTendency-0.01×logarithm_firstorder_InterquartileRange+0.22×square_ngtdm_Strength-0.18×wavelet.HHL_firstorder_Kurtosis-0.10×wavelet-HHL_firstorder_Skewness-0.41×wavelet.LLL_glszm_GrayLevelNon-UniformityNormalized+0.41。

表2 LASSO回歸篩選的7個(gè)非零影像組學(xué)特征及其系數(shù)

圖2 LASSO回歸結(jié)果

2.4 POPF獨(dú)立危險(xiǎn)因素的確定

將Rad-score和單因素分析在兩組間存在差異的BMI、合并糖尿病、總膽紅素、膽總管直徑、胰管擴(kuò)張情況進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸，分析結(jié)果顯示：兩組BMI、胰管擴(kuò)張及Rad-score差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為POPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 預(yù)測模型的構(gòu)建及評估

依據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，分別構(gòu)建臨床預(yù)測模型（BMI、胰管擴(kuò)張）、影像組學(xué)預(yù)測模型（Radscore）及聯(lián)合預(yù)測模型（混合模型），詳見表4及圖3。結(jié)果表明，臨床預(yù)測模型與影像組學(xué)預(yù)測模型均能夠?yàn)樾g(shù)前判斷POPF的發(fā)生提供一定的信息；兩者聯(lián)合（混合模型）能進(jìn)一步提高影像學(xué)模型的診斷效能。

圖3 影像組學(xué)模型、臨床模型及混合模型的ROC曲線

表4 預(yù)測模型的診斷效能

3 討論

2016 年，國際胰腺外科研究組（International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS）將胰瘺重新劃分為生化瘺、B級胰瘺和C級胰瘺3個(gè)等級，其中B級和C級胰瘺統(tǒng)稱為POPF。一般認(rèn)為，POPF的發(fā)生主要取決于患者自身因素、手術(shù)因素以及術(shù)后因素三大類[8]。如何避免或降低POPF的發(fā)生，長期以來，外科醫(yī)師進(jìn)行了孜孜不倦的探索。被廣泛采用的措施包括：圍手術(shù)期營養(yǎng)治療、術(shù)前減黃、減少術(shù)中出血、據(jù)個(gè)體情況選擇不同的胰腸/胃吻合方式、術(shù)中引流管的放置及預(yù)防性使用生長抑素類藥物等[9]。盡管未能避免或大幅度降低POPF的總體發(fā)生率，但已顯著改變了POPF發(fā)生后的轉(zhuǎn)歸，使得胰十二指腸切除術(shù)能夠安全地推廣開來，不再令外科醫(yī)師談之色變。因此，在當(dāng)前不能完全避免或大幅度降低POPF發(fā)生的情況下，研究的另一著重點(diǎn)放在了如何篩選出胰瘺發(fā)生的高危因素，針對高危個(gè)體制定相應(yīng)級別的預(yù)防措施，可以優(yōu)化個(gè)體治療方案，既能最大限度降低POPF發(fā)生后所帶來的危害又不出現(xiàn)“過度治療”。

多個(gè)中心的研究表明，BMI、胰管直徑、胰腺質(zhì)地、總膽紅素水平、白蛋白/前白蛋白水平、術(shù)中出血量以及血小板因素等均是POPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本課題組此次研究部分結(jié)果相一致[10-13]。（1）BMI是國際通用的一項(xiàng)衡量人體胖瘦程度的指標(biāo)，我國正常參考值范圍為18.5～23.9 kg/m2。一直以來，高BMI被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也會帶來手術(shù)操作難度的增加以及術(shù)后各項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生率的升高[14]。高BMI意味著發(fā)生胰腺脂肪浸潤的程度和概率更高，而纖維間質(zhì)成分相應(yīng)占比降低，從而使得質(zhì)地柔軟，增加了胰腸吻合的難度[15-16]。同時(shí)，高脂肪浸潤胰腺相比正常胰腺組織血供較差，術(shù)中使用能量器械斷胰時(shí)導(dǎo)致的脂肪遲發(fā)性液化壞死等均是影響吻合口有效愈合的不利因素。此外，肥胖患者腹腔內(nèi)空間狹小，術(shù)中視野暴露困難，這也增加了胰腸吻合時(shí)操作的難度。（2）本研究還提示胰管直徑是POPF發(fā)生的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。正常胰管直徑很細(xì)，當(dāng)病灶阻塞胰管，胰管內(nèi)壓力增高，從而出現(xiàn)胰管的擴(kuò)張。胰管直徑在胰頭部超過3 mm，胰體部超過2 mm，胰尾部超過1 mm即可認(rèn)為存在胰管的擴(kuò)張。細(xì)的胰管給手術(shù)甚至后期愈合帶來很多不利因素。首先是斷胰后尋找主胰管困難，胰管內(nèi)插管困難，斷面止血時(shí)出現(xiàn)誤縫閉，能量器械的使用也會引起胰管短暫的閉合；其次，本次研究所選取的病例均采用了當(dāng)前最常用的胰管對空腸黏膜的吻合重建方式，即術(shù)中將胰管黏膜與空腸黏膜進(jìn)行直接吻合。細(xì)的胰管給這種吻合帶來的挑戰(zhàn)便是吻合不確切，同質(zhì)性差，吻合質(zhì)量難以得到確切保障，是術(shù)后出現(xiàn)胰瘺的重大隱患。在此值得一提的是，近年來，外科工作者對傳統(tǒng)的胰腸吻合方法進(jìn)行了不斷的改良和創(chuàng)新，一定程度上解決的細(xì)胰管易發(fā)生POPF的問題。例如，岳樹強(qiáng)教授的“降落傘式胰管空腸吻合”，苗毅教授的“改良單層導(dǎo)管對黏膜胰腸吻合”，陳孝平院士的“陳氏吻合”、洪德飛教授的“洪氏一針法”等[17-20]，這些吻合方式在細(xì)胰管的胰腸重建過程中被報(bào)道具有良好的安全性，值得進(jìn)一步研究推廣。（3）Rad-score是本次研究基于CT平掃圖像的影像組學(xué)指標(biāo)，由7項(xiàng)影像組學(xué)特征結(jié)合相應(yīng)系數(shù)計(jì)算獲得。由于每一位行PD術(shù)的患者圍手術(shù)期均需完善多項(xiàng)影像學(xué)檢查，提供的疾病相關(guān)的信息十分豐富。既往的研究提示通過影像學(xué)資料評估同樣有可能實(shí)現(xiàn)對POPF進(jìn)行預(yù)測[21-22]。CT能夠較好地區(qū)分組織的密度，通過計(jì)算胰腺組織的CT值及不同時(shí)相CT值的衰減率等，間接反映胰腺組織內(nèi)腺泡、膠原、脂肪等成分的構(gòu)成[23]。與傳統(tǒng)研究方法不同的是，影像組學(xué)則能夠?qū)⑷斯ぶ悄堋C(jī)器學(xué)習(xí)等新興的技術(shù)和算法應(yīng)用于影像學(xué)檢查的研究。其特點(diǎn)是能夠高通量的提取信息并創(chuàng)建高維數(shù)據(jù)集。實(shí)現(xiàn)了對肉眼無法識別的特征進(jìn)行分解和量化，如包含灰度、形狀、光譜特性、像素間關(guān)系等信息，充分挖掘了每一副圖像中所包含的疾病相關(guān)信息[24]。因此，該指標(biāo)具有充分的科學(xué)依據(jù)，較臨床單一指標(biāo)的綜合性更強(qiáng)。

目前，國內(nèi)有多個(gè)中心均開展了有關(guān)影像組學(xué)進(jìn)行POPF預(yù)測的相關(guān)研究[25-27]，所構(gòu)建的基于胰腺影像組學(xué)特征的模型具有較好的預(yù)測POPF價(jià)值，ROC的曲線下面積（AUC）波動范圍為0.82～0.87，這說明利用影像組學(xué)方法預(yù)測POPF是行之有效的，具有較好的應(yīng)用前景。本研究所構(gòu)建的影像組學(xué)預(yù)測模型及臨床特征預(yù)測模型AUC分別為0.72、0.69，前者較后者略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同樣也表明了目前從影像組學(xué)角度建立POPF預(yù)測模型的可行性，其預(yù)測效能不低于基于傳統(tǒng)的臨床特征所構(gòu)建的模型，且隨著影像組學(xué)成像和分析技術(shù)的不斷發(fā)展，其敏感性和特異性將會不斷提高。臨床指標(biāo)的采集、計(jì)算相對復(fù)雜，還具有受主觀因素影響大、同質(zhì)性較差等缺陷；而影像組學(xué)模型所依賴的影像圖片獲取簡潔，通過設(shè)定的算法模塊，能快速輸出預(yù)測結(jié)果，且同質(zhì)性及重復(fù)性將更好。本研究還表明：聯(lián)合影像組學(xué)和臨床特征的混合模型的AUC顯著提高，較臨床模型差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也在一定程度上反應(yīng)了傳統(tǒng)的臨床模型難以充分利用反應(yīng)疾病特征的相關(guān)信息，因而局限了其預(yù)測效能。通過傳統(tǒng)的臨床模型與新興的影像組學(xué)模型相結(jié)合，能夠更好的挖掘疾病相關(guān)信息，進(jìn)一步提高診斷和預(yù)測的效能，這將是我們下一步重點(diǎn)研究的方向。

綜上所述，本研究建立了基于術(shù)前CT影像組學(xué)以及臨床特征的預(yù)測模型，能夠較好的預(yù)測POPF的發(fā)生，為臨床個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療提供一定的參考作用。