何小榮，韓曦，王亞琴

（西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710000）

0 引言

胎盤植入性疾?。╬lacenta accrete spectrum disorders，PAS）是一組由各種原因?qū)е绿ケP附著深度異常的疾病，可造成分娩過(guò)程中胎盤剝離困難或不能剝離，進(jìn)而造成產(chǎn)婦致命性產(chǎn)后出血危及生命。胎盤由底蛻膜、葉狀絨毛膜及羊膜組成，正常情況下，受精卵著床后，子宮內(nèi)膜隨即發(fā)生蛻膜化，胎盤附著部位的子宮內(nèi)膜稱為底蛻膜；底蛻膜與固定絨毛的滋養(yǎng)層細(xì)胞共同形成蛻膜板，成為一道天然屏障，以防止胎盤絨毛侵入子宮肌層。若子宮內(nèi)膜因?qū)m腔手術(shù)、反復(fù)流產(chǎn)等創(chuàng)傷造成缺陷或子宮蛻膜發(fā)育不良，胎盤絨毛將侵入子宮肌層，發(fā)生PAS[1]。根據(jù)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入深度的不同，將其分為胎盤粘連（placenta accreta,PA）、胎盤植入（placenta increta,PI）及穿透性胎盤植入（placenta percreta,PP）。根據(jù)胎盤絨毛植入面積的大小又可分為局灶性、部分性及完全性PAS。近些年P(guān)AS 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，2019 年澳大利亞的一項(xiàng)回顧性研究顯示PAS 發(fā)病率高達(dá)23%[2,3]。為降低PAS 不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生率并對(duì)其進(jìn)行規(guī)范管理，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者近年來(lái)也相繼發(fā)表了多版PAS 診治共識(shí)及指南，由此也產(chǎn)生了一系列新的治療和管理辦法。以往的治療方式主要以子宮切除術(shù)為主[4]，但對(duì)婦女身心損害嚴(yán)重，隨著醫(yī)療水平的不斷提升，已不再常用，臨床上保守性治療方法日漸增多且療效顯著，而國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)針對(duì)PAS 的統(tǒng)一治療規(guī)范。因此，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)將現(xiàn)有PAS 治療方式做一綜述，供臨床治療與管理的參考。

1 保留子宮的治療

由于子宮切除對(duì)患者生理及心理上帶來(lái)的不可逆?zhèn)蛬D女保留生育力的強(qiáng)烈意愿等原因，PAS 的保守方法治療逐漸成為研究熱點(diǎn)并在臨床上效果上獲得肯定，同時(shí)降低了PAS 患者子宮切除率。Jauniaux,E 等發(fā)表的文章顯示，有75%-80%經(jīng)保守治療的患者避免了切除子宮[5]，2019 年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入2219 例患者的多中心研究顯示PAS 子宮切除率已低于20%[6]。同時(shí)有研究指出成功保留子宮的患者再次妊娠概率為86%-89%[7,8]，雖然保守治療成果喜人，但關(guān)于再次妊娠產(chǎn)科結(jié)局方面的研究數(shù)據(jù)有限，不過(guò)可以確定的是保留子宮后再次妊娠出現(xiàn)母體不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)將增加，有研究證實(shí)，保守治療成功的患者中，后續(xù)再次妊娠PAS 復(fù)發(fā)率近30%[9]。因此，目前保守治療方法雖較多，但應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證并向患者及家屬陳述利弊，根據(jù)患者病情因地制宜，制定個(gè)體化的治療方案。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）將現(xiàn)有保守治療方法主要總結(jié)為以下4 類[10]：原位保留胎盤、手工剝離胎盤、保守性手術(shù)治療、3-P 手術(shù)治療。

1.1 原位保留胎盤

指胎兒娩出后將胎盤原位保留，輔以其他治療措施如藥物治療、血管內(nèi)介入治療、高強(qiáng)度聚焦超聲治療（HIFI）或?qū)m腔鏡電切等輔助治療手段，或以上多種方式聯(lián)合運(yùn)用，加速胎盤從宮壁脫離，進(jìn)而達(dá)到治療目的。原位保留胎盤適用于生命體征平穩(wěn)、無(wú)活動(dòng)性大出血、無(wú)感染、肝腎功能及凝血功能正常的部分性或完全性胎盤植入患者。但此種治療方法治療周期長(zhǎng)，存在潛在感染、晚期產(chǎn)后出血等諸多風(fēng)險(xiǎn)因素。有研究提示，約20%-30%的患者在保留胎盤的治療過(guò)程中因感染、遲發(fā)性產(chǎn)后出血須行子宮切除術(shù)[11]，故其臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)密觀察并密切隨訪。2018 年FIGO 指南認(rèn)為原位保留胎盤質(zhì)量證據(jù)中等，并獲得較強(qiáng)推薦[9]。在預(yù)后方面，原位保留胎盤治療成功后再次妊娠PAS 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為13%-29%[12,13]，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥還包括月經(jīng)不調(diào)、宮腔粘連等。無(wú)論選擇何種方式，均應(yīng)嚴(yán)格把握指征，若醫(yī)院沒(méi)有救治及隨訪條件，患者生命體征平穩(wěn)，應(yīng)考慮在積極的支持治療措施下轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院。所有分娩機(jī)構(gòu)應(yīng)考慮到每一個(gè)孕婦分娩出現(xiàn)PAS 的可能，并備有計(jì)劃，以便能夠快速穩(wěn)定患者的病情并轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院[14]。

1.1.1 藥物治療

臨床常用藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮、氟尿嘧啶（5-FU）、天花粉，以及中草藥如加味生化湯等。

1.1.1.1 甲氨蝶呤

MTX 結(jié)構(gòu)與葉酸類似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，干擾DNA、RNA 合成，從而抑制細(xì)胞增殖。MTX 的毒性作用主要發(fā)生在正常和增殖迅速的組織，特別是骨髓及胃腸道，因此也有學(xué)者認(rèn)為MTX 在促進(jìn)殘留胎盤組織吸收脫落方面效果不大[15]，因?yàn)榉置浜笞訉m、胎盤及宮旁組織較孕期血供減少，滋養(yǎng)細(xì)胞失去活性，不再分裂增殖，局部藥物濃度低，治療效果不佳并增加了全身藥物副反應(yīng)。Timmerman 等的研究發(fā)現(xiàn)，原位保留胎盤的患者使用與不使用MTX 輔助治療效果差異不大[16]。另外，MTX 具有廣譜抗腫瘤活性，可引起骨髓抑制、胃腸道異常等諸多不良反應(yīng)，甚至有MTX 引起產(chǎn)婦死亡的報(bào)道[15,17]，因此，2018 年FIGO 指南不建議使用MTX 行保守治療[4,18]。

全身用藥：無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，多與米非司酮片聯(lián)合使用，主要包括：①單次給藥：MTX 1mg/kg，肌內(nèi)注射；②連續(xù)給藥：MTX 20mg，靜脈給藥，每日1 次，連用5 日；③序貫療法：（第1、3、5、7 天，MTX 1mg/kg 肌內(nèi)注射，第2、4、6、8 天予四氫葉酸0.1mg/kg）。

局部用藥：B 超引導(dǎo)下經(jīng)腹胎盤局部多點(diǎn)注射MTX，可避免首過(guò)效應(yīng)，減少藥物全身副反應(yīng)，增加局部藥物濃度，提高療效并縮短療程；亦可同時(shí)口服米非司酮或聯(lián)合宮腔鏡、清宮、子宮動(dòng)脈栓塞等方法。陳功泉[19]、王亮[20]等進(jìn)行的研究均證實(shí)了超聲引導(dǎo)下局部注射MTX 治療PAS 的有效性，但目前缺乏大樣本的病例對(duì)照研究，臨床使用安全性及有效性有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.1.1.2 米非司酮

屬于抗孕激素類藥物，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合孕酮受體，明顯增強(qiáng)子宮對(duì)前列腺素的敏感性，使蛻膜變性、壞死，促進(jìn)殘留的胎盤組織壞死、脫落并排出。與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用是目前藥物流產(chǎn)的主要用藥方案。其不良反應(yīng)主要有惡心、乏力等，發(fā)生率低，癥狀輕，療效確切[21,22]，臨床應(yīng)用較為廣泛，且常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。

用藥方法：無(wú)統(tǒng)一用法，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。常用方法為：①單藥使用，25-50mg 口服，每日2 次，后續(xù)根據(jù)患者病情變化決定用藥；②聯(lián)合MTX 可使療效疊加，也可以輔以中藥治療后行清宮或?qū)m腔鏡下電切術(shù)。

1.1.1.3 氟尿嘧啶

5-FU 是胸苷酸合成酶抑制劑，可干擾DNA 的合成，使滋養(yǎng)細(xì)胞壞死脫落，但副作用大，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹、靜脈炎等。2012 年王仕會(huì)報(bào)道1 例產(chǎn)后胎盤植入予5-FU 靜脈化療成功治療病例[23]。

目前臨床應(yīng)用少[10]，國(guó)內(nèi)多用于B 超引導(dǎo)下經(jīng)腹胎盤部位局部注射，每次25-30mg，每周2 次，2 次為1 個(gè)療程。

1.1.1.4 天花粉

天花粉蛋白是從中藥瓜萎中提取并結(jié)晶獲得的一種植物性蛋白。但具有較強(qiáng)的抗原作用[24,25]，注射后能使人體產(chǎn)生特異性抗體，抗原抗體復(fù)合物特異性沉積于滋養(yǎng)細(xì)胞中，致其壞死、變性，加速絨毛組織脫落，也因?yàn)檫@一特性，禁用于過(guò)敏體質(zhì)及青霉素過(guò)敏患者。陳曉紅等發(fā)現(xiàn)天花粉蛋白治療PAS 有效[25]。

目前臨床應(yīng)用少。現(xiàn)有用法：分娩后3-7 天，患者生命體征平穩(wěn)，天花粉注射液皮試陰性后，1.2mg 宮頸注射，30min 后肌內(nèi)注射地塞米松10mg；第2 天及第3 天繼續(xù)肌注地塞米松10mg 以減少不良反應(yīng)。

1.1.1.5 加味生化湯

主要成分有當(dāng)歸、川芎、桃仁、炮姜。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，化瘀生新，行滯止痛；川芎活血行氣；桃仁活血祛瘀；炮姜入血散寒，溫經(jīng)止痛，化瘀生新?？删徑庋ㄐ纬?，減輕血管炎癥[26]。臨床應(yīng)用少，多與其他藥物聯(lián)合治療PAS[27,28]。

1.1.2 血管內(nèi)介入技術(shù)

隨著介入治療的發(fā)展和應(yīng)用，血管內(nèi)介入技術(shù)為PAS 治療提供了新的方向。主要治療方案包括盆腔動(dòng)脈栓塞術(shù)及腹主動(dòng)脈/髂內(nèi)動(dòng)脈球囊預(yù)置術(shù)。腹主動(dòng)脈球囊預(yù)置術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)便，可節(jié)省手術(shù)時(shí)間，是控制PAS 患者術(shù)中出血最有效的方式[29]，其并發(fā)癥主要有遠(yuǎn)端缺血、再灌注損傷、血栓形成及下肢血管栓塞，采用間歇球囊阻斷法，并將阻斷時(shí)間平均控制在30min 以內(nèi)可以有效減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[30,31]。相對(duì)于腹主動(dòng)脈球囊預(yù)置術(shù)，髂內(nèi)動(dòng)脈球囊預(yù)置術(shù)對(duì)麻醉方式要求高，且并沒(méi)有減少產(chǎn)婦術(shù)中出血量及子宮切除率[32]，因此其實(shí)際臨床效果有待探究。

盆腔動(dòng)脈栓塞術(shù)多用于栓塞子宮動(dòng)脈及髂內(nèi)動(dòng)脈，是治療產(chǎn)后出血的緊急措施之一。栓塞劑常為吸收性明膠海綿，可在術(shù)后2 周左右自行吸收，動(dòng)脈血液復(fù)通，避免供血器官缺血壞死。子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)，需要在時(shí)間條件允許的情況下進(jìn)行；髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞術(shù)用于要求短時(shí)間內(nèi)完成，或子宮動(dòng)脈開口狹窄或角度異常無(wú)法插管、側(cè)支循環(huán)豐富、有子宮動(dòng)脈以外血管出血者。兩者相比，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)針對(duì)目標(biāo)血管進(jìn)行栓塞，術(shù)后并發(fā)癥更少[33]，較為常用。

此外，也有學(xué)者提出子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的在臨床中的應(yīng)用[34,35]，它指經(jīng)血管介入技術(shù)在子宮動(dòng)脈灌注甲氨蝶呤后再行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，以加速絨毛組織壞死脫落。然而李娟[35]等研究卻發(fā)現(xiàn)，經(jīng)此法治療后患者術(shù)后疼痛及發(fā)熱發(fā)生率高，殘留胎盤吸收、排出較慢。目前該方法研究報(bào)道不多，臨床效果有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.1.3 高強(qiáng)度聚焦超聲

HIFU 指聚焦一定劑量的超聲波穿透體表組織達(dá)病灶，使病灶區(qū)域溫度瞬間升高達(dá)60℃-100℃，蛋白迅速變性及凝固型壞死，對(duì)病灶造成不可逆損傷的一種無(wú)創(chuàng)治療手段。因此在大劑量治療的情況下會(huì)增加皮膚燙傷、周圍組織損傷、短暫疼痛等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，另外，點(diǎn)-線掃描的治療方式，其定位可因骨盆遮擋而不便操作，而且對(duì)于PP 患者，可增加子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床應(yīng)用具有一定局限性。HIFU 最大的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)卵巢功能無(wú)明顯干擾[36]，安全有效的同時(shí)具有臨床推廣價(jià)值[10]。

1.1.4 宮腔鏡電切術(shù)

宮腔鏡能夠直觀觀察胎盤植入的位置、面積等，尤其當(dāng)病變位于宮角、宮底等特殊位置時(shí)，能顯著減少宮腔操作對(duì)正常子宮內(nèi)膜的損傷，降低術(shù)后宮腔粘連、月經(jīng)量少、繼發(fā)性不孕等并發(fā)癥的發(fā)生。但因?yàn)槭菍m腔內(nèi)操作，無(wú)法判斷植入深度，故術(shù)中可行B 超引導(dǎo)下或腹腔鏡監(jiān)視，指導(dǎo)電切環(huán)切割深度。此法對(duì)術(shù)者宮腔鏡操作技術(shù)要求較高，常在米非司酮、子宮動(dòng)脈介入化栓術(shù)預(yù)處理后、在植入部位組織壞死、血運(yùn)減少的情況下進(jìn)行。

1.2 手工剝離胎盤

各指南均推薦其為處理產(chǎn)后出血的首要步驟[10]，指分娩時(shí)強(qiáng)制剝離胎盤，從而避免胎盤殘留影響子宮收縮出血進(jìn)一步增多。適用于PA 患者，對(duì)于PI 及PP 患者，若強(qiáng)烈要求保留子宮，可嘗試使用，并在胎盤剝離后迅速通過(guò)縫合止血、宮腔填塞、血管內(nèi)介入等方式輔助止血，同時(shí)應(yīng)注意，強(qiáng)行剝離胎盤會(huì)增加出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

1.3 保守性手術(shù)

指原位保留胎盤，連同胎盤植入部位肌層一并切除后縫合修補(bǔ)子宮；或盡量剝離胎盤，再采用宮腔填塞、多點(diǎn)縫合等方法止血，達(dá)到保留子宮的目的。目前沒(méi)有大規(guī)模前瞻性研究比較各手術(shù)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，處于探索性研究階段。有學(xué)者結(jié)合多種術(shù)式形成改良術(shù)式，為臨床應(yīng)用提供新思路。胎盤局限性植入時(shí)，可以參考以下幾種術(shù)式：（1）胎盤廣泛性植入時(shí)，因其面積較大，可以采用傳統(tǒng)宮體外壓迫縫合術(shù)，如B-Lynch 縫合、Hayman 縫合；（2）宮體部出血難以暴露：可采用全層貫穿式縫合，但應(yīng)謹(jǐn)惕宮腔粘連發(fā)生；此外，臺(tái)灣大學(xué)學(xué)者[37]采用的“Nausicaa 蠕蟲式縫合”，日本學(xué)者[38]提出的子宮后壁“封閉縫合術(shù)”均可在上述情況下達(dá)到有效止血的目的；（3）若植入部位累及子宮下段及宮頸，因子宮下段肌層菲薄而收縮不良，此時(shí)壓迫縫合難以達(dá)到止血目的，針對(duì)此種情況，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院開創(chuàng)了多種保守性手術(shù)方案，如楊慧霞團(tuán)隊(duì)[39]開創(chuàng)的“子宮下段環(huán)形蝶式縫合”及華西第二醫(yī)院[40]開創(chuàng)的“子宮下段波浪式加壓縫合術(shù)”及“子宮頸內(nèi)口縫合術(shù)”，均成功保留了患者子宮，達(dá)到止血并保留子宮的目的。

1.4 3-P 手術(shù)

即“Triple-P”手術(shù)法，2012 年由Chandraharan[41]等人提出，是一種新型子宮保留方法，國(guó)內(nèi)應(yīng)用不多。主要方法為避免切開血管性胎盤靜脈竇，切除伴有PAS 組織的子宮肌層并重建子宮。2018FIGO指南因該法臨床研究數(shù)據(jù)少未做評(píng)價(jià)。

2 不保留子宮的治療

即子宮切除術(shù)，近些年保守治療方式的不斷發(fā)展已明顯降低了子宮切除率[6]。但不可否認(rèn)的是子宮切除術(shù)在治療PAS 中的有效性，2015 年我國(guó)發(fā)布的PAS 診治指南亦表示子宮切除是處理PAS并發(fā)產(chǎn)后出血的主要手段[4]，作為挽救患者生命的最后防線，在保守治療失敗、產(chǎn)時(shí)大出血，尤其在醫(yī)療水平較低，醫(yī)療資源匱乏地區(qū)，這一手段更不能夠完全摒棄。但子宮切除將使患者永久喪失生育能力，對(duì)其身心造成不可逆的傷害，需根據(jù)患者病情謹(jǐn)慎選擇。

主要包括全子宮切除術(shù)及次全子宮切除術(shù)，為避免殘留宮頸后期惡變、需持續(xù)規(guī)律性行細(xì)胞血學(xué)監(jiān)測(cè)、以及術(shù)后出血排液等相關(guān)問(wèn)題，F(xiàn)IGO 指南推薦圍產(chǎn)期緊急子宮切除選擇全子宮切除術(shù)[11]。而在另外一項(xiàng)研究中[42]，有61%的學(xué)者支持選擇原位保留胎盤的子宮次全切除術(shù)為其首選術(shù)式。一方面，子宮次全切除術(shù)操作相對(duì)簡(jiǎn)單、能減少術(shù)中出血及輸血量，可以縮短手術(shù)時(shí)間、減少圍手術(shù)期并發(fā)癥，同時(shí)達(dá)到搶救生命的目的；另一方面，手術(shù)保留了一部分宮頸甚至子宮內(nèi)膜，術(shù)后少量的月經(jīng)來(lái)潮及基本表觀結(jié)構(gòu)的維持可以一定程度上減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，但次全子宮切除相較于全子宮切除并不能降低患者泌尿系統(tǒng)損傷風(fēng)險(xiǎn)[43]，且若病變侵及宮頸，次全子宮切除術(shù)并不能解決根本問(wèn)題。研究提示，超過(guò)一半（55%）的母胎醫(yī)學(xué)專家推薦使用全子宮切除術(shù)，其他（45%）專家推薦使用保留子宮頸的次全子宮切除術(shù)[9],所以具體手術(shù)方式的選擇，依賴于術(shù)中情況、胎盤植入深度、范圍、手術(shù)難度及術(shù)者水平等多因素的影響。

胎盤植入性疾病是引起產(chǎn)后出血的一大重要原因，以往治療手段主要以子宮切除為主，現(xiàn)階段醫(yī)療水平不斷發(fā)展，多數(shù)保守治療方案在保證其有效性的同時(shí)大大降低了子宮切除率。雖然保守治療方案眾多，并在不斷發(fā)展中，但目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，如HIFU 及一些改良的保留子宮術(shù)式缺乏大樣本的病例對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其安全性及有效性并跟蹤預(yù)后情況，有待進(jìn)一步研究。但無(wú)論選擇何種方式，都當(dāng)建立在保障孕產(chǎn)婦生命安全的基礎(chǔ)之上，醫(yī)院應(yīng)建立有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)為PAS患者保駕護(hù)航。