葉少芬，陳亞俠

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

0 引言

上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以手術(shù)治療進(jìn)行疾病分期、最大程度減少腫瘤病灶，結(jié)合鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物化療的綜合治療。大部分卵巢癌患者初診時(shí)已為晚期疾病，即使通過規(guī)范的初始治療，在化療結(jié)束的 6 個(gè)月內(nèi)和6 個(gè)月后復(fù)發(fā)患者的占比仍居高不下，分別約為23% 和60%[1]。中位復(fù)發(fā)時(shí)間約為16 個(gè)月[2]，全球總體5 年生存率僅30%-40%[3]。手術(shù)治療以切除所有肉眼可見病灶為目的，術(shù)后殘余病灶大小是卵巢癌患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，簡稱PFS）和總生存期（overall survival，簡稱OS）最重要的影響因素之一[4]。而精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的來臨，以將卵巢癌從“絕癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥圆　?，再進(jìn)一步追求“治愈”的突破為最終目標(biāo)，因此卵巢癌的藥物治療顯得尤為重要。

1 化療

卵巢癌的化療探索始于烷化劑，1976 年鉑類的引入及1993 年紫杉醇的引入是卵巢癌藥物治療的里程碑。目前每3 周為一周期進(jìn)行的紫杉醇聯(lián)合卡鉑的靜脈化療是上皮性卵巢癌的一線化療方案。紫杉醇是一種植物活性成分，作用于微管蛋白，使癌細(xì)胞的分裂和生長發(fā)生停滯。相比順鉑，卡鉑顯著降低了腎臟毒性、耳毒性、胃腸道反應(yīng)，卡鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)為骨髓抑制導(dǎo)致的血小板的下降，而紫杉醇有一定的加速鉑誘導(dǎo)的骨髓抑制恢復(fù)的作用，紫杉醇的副反應(yīng)主要為過敏、神經(jīng)毒性、脫發(fā)等。約80%的上皮性卵巢癌患者對(duì)初始化療具有反應(yīng)性[5]，仍有許多患者無法通過初始治療達(dá)到臨床緩解，除了新型藥物的研發(fā)，研究者們也嘗試通過現(xiàn)有化療藥物用藥方案的調(diào)整，進(jìn)行化療療效的進(jìn)一步提升，例如劑量密集型周療、腹腔內(nèi)化療等。

劑量密集型周療是指將化療周期每3 周縮短為每周進(jìn)行的靜脈化療，通常采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，其中紫杉醇為每周給藥，而卡鉑仍為每3 周給藥。治療原理是通過增加藥物暴露的時(shí)間和強(qiáng)度、加強(qiáng)抗血管生成作用、降低毒性，從而加強(qiáng)對(duì)高增殖活性腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[6,7]。目前對(duì)于劑量密集型周療的療效是存在爭議的，JGOG 3016試驗(yàn)顯示劑量密集型周療雖然增加神經(jīng)毒性和貧血，但可改善PFS 和 OS[8]，而Marchetti 等學(xué)者進(jìn)行的meta 分析認(rèn)為劑量密集型周療相較標(biāo)準(zhǔn)方案不存在PFS 優(yōu)勢(shì)（HR 0.92，95% CI：0.81-1.04，P=0.20）[9]，劑量密集型周療的生存獲益仍需進(jìn)行更廣泛的研究來證實(shí)。

靜脈化療雖為經(jīng)典給藥方式，但受骨髓抑制等正常組織毒副反應(yīng)限制。而卵巢癌主要發(fā)生于腹膜腔內(nèi)，經(jīng)腹腔內(nèi)化療可腫瘤組織暴露于高濃度藥物環(huán)境中，且減少對(duì)腹腔外正常組織的影響，因此腹腔內(nèi)化療成為近幾年的研究熱點(diǎn)之一。腹腔內(nèi)給藥減少化療的全身性反應(yīng)，較之靜脈化療耐受性良好[10]，Kenneth Jaaback 等學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示，腹腔內(nèi)化療可改善晚期卵巢癌患者的PFS 和 OS[11]，但由于療效存在爭議、藥物毒性、近期生存質(zhì)量下降、腹痛以及化療導(dǎo)管影響等因素目前應(yīng)用率仍較低[12,13]。加之化療藥物的滲透深度有限，例如順鉑僅為1-3mm[14]，建議在術(shù)后殘余病灶較小的晚期卵巢癌患者中考慮腹腔內(nèi)化療[15,16]，適用患者有限。

卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)距末次鉑類化療時(shí)間間隔小于6個(gè)月則稱為鉑耐藥，而初始治療對(duì)鉑類敏感的患者也可能在疾病復(fù)發(fā)進(jìn)行多次化療過程中對(duì)鉑類或其他化療藥物最終產(chǎn)生獲得性耐藥，從而失去化療機(jī)會(huì)。卵巢癌對(duì)化療的耐藥性與癌細(xì)胞的生物學(xué)特性有關(guān)，包括抑制藥物攝取、促進(jìn)藥物排出、具有更強(qiáng)的化療藥物的解毒作用、抑制細(xì)胞凋亡等。研究也發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可能會(huì)增加鉑耐藥風(fēng)險(xiǎn)[17]。目前的輔助化療無法對(duì)難治性、復(fù)發(fā)性和耐藥性卵巢癌達(dá)到滿意治療效果，促使靶向治療、免疫治療等其他藥物的研發(fā)，維持治療已成為穩(wěn)定初始治療臨床緩解狀態(tài)、延緩疾病復(fù)發(fā)的重要策略。

2 靶向治療

靶向治療是針對(duì)已經(jīng)明確的某些蛋白質(zhì)、基因片段、代謝途徑等進(jìn)行的細(xì)胞分子水平的精準(zhǔn)抗癌治療。卵巢癌的靶向治療藥物目前認(rèn)為最有效的是尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitors ，PARPi)和貝伐單抗等抗血管生成藥物，其他尚在研究的免疫治療靶點(diǎn)還有RAS/RAF/MER 信號(hào)途徑、PI3K/AKT 信號(hào)途徑等。

2.1 PARPi

多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，簡 稱PARP）是 一 種DNA 修 復(fù) 酶。BRCA1和BRCA2是通過同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）維持基因組完整性的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，BRCA1 和BRCA2 突變導(dǎo)致同源重組缺陷（HRR-deficient，HRD）[18]。PARPi 可抑制酶活性、阻止單鏈斷裂的DNA 進(jìn)行修復(fù)，導(dǎo)致在具有同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞中DNA 斷裂雙鏈的積累，從而引起DNA 復(fù)制的停滯或腫瘤細(xì)胞內(nèi) DNA損傷積累并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，即合成致死性[19]，目前應(yīng)用的PARPi 有奧拉帕利、尼拉帕利等。

高級(jí)別漿液性癌具有基因組高度不穩(wěn)定和TP53 抑癌基因普遍存在突變的特點(diǎn)，約占卵巢癌的三分之二[20]，約23% 的卵巢癌具有遺傳傾向，最常見的是 BRCA1 或 BRCA2 基因的種系突變，占高級(jí)別漿液性癌的 20%-25%[21]，而近一半的高級(jí)別漿液性癌患者存在HRD[22]。在對(duì)PARPi 的敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，相比BRCA1/2 雜合子或野生型細(xì)胞系，缺乏 BRCA1 和 BRCA 2 的細(xì)胞的敏感性顯著較高[23]。除外DNA 靶向破壞途徑，在抗血管生成方面PARPi 也具有一定作用[24]。

VELIA、SOLO-1、PRIMA、PAOLA-1 四項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于初治晚期卵巢癌患者，PARPi治療可延長PFS[25-28]，在BRCA1/2 突變的患者[25]和HRD 陽性腫瘤患者中效果較為[28]，同時(shí)PRIMA試驗(yàn)認(rèn)為，鉑敏感性初治晚期卵巢癌患者接受尼拉帕利治療可延長PFS，具有顯著意義，與HRD 陽性與否無明顯關(guān)系[26]。除外初治患者PFS 獲益，E. Franzese 等的研究認(rèn)為PARPi 可以延長鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS 和無化療時(shí)間間隔[29]。HRD 的分子檢測比傳統(tǒng)的臨床因素更能指導(dǎo)PARPi 的使用，推薦所有條件允許的上皮性卵巢癌患者進(jìn)行BRCA 和HRD 檢測。根據(jù)目前研究成果，建議將PARPi 納入新診的攜帶BRCA1/2 突變的晚期卵巢癌患者的一線維持治療，鉑敏感性 HRD 陽性患者添加PARPi 維持治療（單獨(dú)或與貝伐單抗聯(lián)合）具有顯著臨床意義，而對(duì)于HRD 陰性患者，貝伐單抗和尼拉帕利都可以作為維持治療選擇[30]。

2.2 抗血管生成藥物

腫瘤是一種具有高代謝性的組織，其增殖、轉(zhuǎn)移依賴于豐富的血液和能量供應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子具有多種功能，例如增加血管通透性、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而促進(jìn)形成新生血管，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境具有調(diào)節(jié)作用[31]。貝伐單抗是抗血管生成藥物中最具潛力、應(yīng)用最為廣泛的。

血管內(nèi)皮生長因子是貝伐單抗的作用位點(diǎn)，通過位點(diǎn)結(jié)合阻斷了它與受體的交互作用，抑制這一信號(hào)通路的激活，從而發(fā)揮抗血管生成作用[32]。GOG-218 臨床研究發(fā)現(xiàn)，在一線和維持治療中加入貝伐單抗的實(shí)驗(yàn)組患者，中位 PFS 延長了 4 個(gè)月[33]，ICON7 研究表明，對(duì)于晚期或接受了非理想減瘤手術(shù)等具有高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者中，加入貝伐單抗的獲益較大[34]。一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示，貝伐單抗可改善卵巢癌患者的PFS，而OS 的獲益仍不完全明確[35]。貝伐單抗與卡鉑、紫杉醇、PARPi等均具有協(xié)同作用，目前貝伐單抗已被批準(zhǔn)的適應(yīng)證有：新診卵巢癌一線和維持治療中的化療聯(lián)合應(yīng)用[36]、BRCA 基因突變或HRD 陽性患者一線維持治療中聯(lián)合奧拉帕使用[28]，以及晚期患者單藥維持治療等[33]，目前觀察到的藥物副作用有消化道穿孔、出血、血栓栓塞、高血壓等，值得注意的是，使用貝伐單抗的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加了30%（5.4% vs. 3.7%，95% CI 1.02-1.79,P=0.04)[37]。

3 免疫治療

腫瘤是機(jī)體局部細(xì)胞異常增生形成的新生物，人體具有清除突變細(xì)胞的非特異性先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，在大多數(shù)實(shí)體瘤中，腫瘤微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞和可能的 NK 細(xì)胞功能障礙[38,39]，從而使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫攻擊，一項(xiàng)包括近3000 名卵巢癌患者的meta 分析證實(shí)，高水平的上皮內(nèi)CD3+或CD8+T 細(xì)胞與PFS 和OS 的改善密切相關(guān)[40]。識(shí)別免疫系統(tǒng)靶向分子、精準(zhǔn)作用抑制癌細(xì)胞的免疫治療是卵巢癌輔助治療的新策略，具有巨大的潛力。困難的是，目前我們對(duì)腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)仍過于局限，有效靶分子的識(shí)別與靶向藥物的臨床應(yīng)用更是任重道遠(yuǎn)。

卵巢癌的免疫治療包括過繼免疫細(xì)胞療法、癌癥疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒等，但多數(shù)均處于臨床試驗(yàn)階段[41]，程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)/ 程序性死亡蛋白配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1) 檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)是卵巢癌免疫治療的重要成果，該類藥物有納武單抗、伊匹單抗、帕姆單抗等。PD-1 是一種抑制性受體，存在于多種免疫細(xì)胞表面，它的配體PD-L1 常表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，PD-1/ PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷 PD-1 和 PD-L1之間的交互作用，從而提高機(jī)體正常的免疫識(shí)別功能和抗癌活性[42]。與 PD-L1/PD-1 低表達(dá)的病例相比，PD-L1 和 PD-1 表達(dá)高的病例 PFS 和 OS顯著降低[43]。單獨(dú)使用 PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)卵巢癌的療效有限，聯(lián)合化療藥物相較單藥使用可顯著提高總體緩解率[44]，尤其適用于復(fù)發(fā)性和鉑類耐藥的卵巢癌[45]。PARPi 與PD-1/PD-L1 抑制劑可互相加強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性，是潛在的聯(lián)合用藥治療策略[41]。

目前亟待解決的問題是卵巢癌的免疫原性弱于其他腫瘤類型，PD-1/ PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑的治療獲益尚處于較低水平，免疫治療未能實(shí)現(xiàn)臨床療效的滿意提升，未來需繼續(xù)對(duì)新的靶分子的識(shí)別及聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行探索。

4 內(nèi)分泌治療

卵巢癌的發(fā)病過程是復(fù)雜的，目前尚未能明確具體機(jī)制，研究認(rèn)為激素水平與卵巢癌進(jìn)展具有相關(guān)性，雌激素、雄激素和促性腺激素對(duì)卵巢癌疾病的發(fā)展具有一定作用，反之孕酮和促性腺激素釋放激素扮演的是保護(hù)者的角色[3]。

內(nèi)分泌治療也稱為激素治療，通常用于不適合進(jìn)一步全身化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。一項(xiàng)包括2490 名患者的薈萃研究顯示，內(nèi)分泌治療的總體臨床受益率，即療效達(dá)穩(wěn)定及以上者為 41%[95%CI：0.34-0.48]，且在雌激素受體陽性患者以及鉑類敏感患者中具有更好的客觀緩解趨勢(shì)[46]。

4.1 促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa）

促性腺激素釋放激素是一種肽類，由下丘腦分泌，在下丘腦-垂體-卵巢軸中居于關(guān)鍵位置。在近 90% 的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中觀察到GnRH 受體陽性[47]， GnRH 參與調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。GnRHa 是GnRH 受體的拮抗劑，通過直接與受體結(jié)合，在不刺激垂體的情況下降低血液中性激素的水平，抑制性激素依賴性腫瘤的發(fā)展[48]。GnRHa 類藥物有曲普瑞林、亮丙瑞林等，在復(fù)發(fā)性鉑耐藥性和難治性卵巢癌的治療中具有一定潛力，但目前較少應(yīng)用于臨床治療，療效也存在較大爭議[49]。

4.2 抗雌激素治療

卵巢癌被認(rèn)為是雌激素依賴性癌癥，雌激素受體在43%-81%的上皮性卵巢癌中呈陽性[50]。雌激素信號(hào)途徑產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑增加腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞遷移，導(dǎo)致疾病進(jìn)展[51]。他莫昔芬通常用于乳腺癌的治療，具有選擇性抗雌激素作用，機(jī)制是競爭性抑制雌激素與其受體的結(jié)合。在卵巢癌治療中，他莫昔芬的臨床反應(yīng)率約為10%-13%，約32%的患者疾病穩(wěn)定[52]，但長期生存獲益暫不明朗。復(fù)發(fā)性卵巢癌作為一種無法治愈的疾病，預(yù)后極差，通過治療達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)亦具有重要意義。我國的一項(xiàng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者使用他莫昔芬的臨床研究顯示，他莫昔芬可在較低副作用的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)疾病的穩(wěn)定狀態(tài)[53]，可見他莫昔芬在分子靶向治療時(shí)代仍有作用。其他抗雌激素治療藥物還有芳香酶抑制劑，如來曲唑等。

5 其他藥物

還有許多尚在研究中的卵巢癌治療輔助藥物，如二甲雙胍[54]、雙氫青蒿素等[55]，雖無法替代目前臨床獲批應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但在改善患者生存質(zhì)量、增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療活性、改善免疫功能等方面具有值得發(fā)掘的潛力。

6 總結(jié)

卵巢癌惡性程度高，過去的幾十年里在延長總生存期方面尚未能取得有效突破。目前上皮性卵巢癌藥物治療的基石仍為化療，而靶向治療和免疫治療是不可或缺的支架，PARPi、貝伐單抗等有望支撐起化療藥物無法提升療效的部分卵巢癌患者的生存希望，現(xiàn)有藥物的聯(lián)合用藥、給藥途徑改變、劑量調(diào)整等也在不斷的嘗試當(dāng)中。從新藥開發(fā)到臨床應(yīng)用，是一段漫長而又充滿未知的歷程，需要我們繼續(xù)探索，現(xiàn)有藥物的使用需遵循個(gè)體化原則，趨利避害、盡量減小毒副作用的發(fā)生，以不斷延長卵巢癌患者的生存期、改善其生存治療為最終目標(biāo)。通過全球科學(xué)家的共同努力，相信卵巢癌終將被戰(zhàn)勝。