孟壽東，孫群英

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，四川 南充 637000）

0 引言

世界衛(wèi)生組織建議所有嬰兒都應(yīng)純母乳喂養(yǎng)至六個(gè)月，并建議繼續(xù)母乳喂養(yǎng)兩年或更長(zhǎng)時(shí)間，然而這項(xiàng)建議在許多國(guó)家都沒(méi)有得到滿足[1]。母乳是一種活的生物物質(zhì)，具有多種活性成分，如：活性蛋白、乳脂肪球、寡聚糖、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞及益生菌等。這些物質(zhì)不僅對(duì)嬰兒神經(jīng)發(fā)育、胃腸功能成熟、疾病預(yù)防有短期好處，且對(duì)嬰兒降低過(guò)敏性疾病、肥胖及Ⅱ型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有長(zhǎng)期益處。本文擬對(duì)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的母乳中主要生物活性成分及其功能進(jìn)行闡述。

1 活性蛋白類(lèi)

母乳中含有 400 多種不同的蛋白質(zhì)，其中具有生物活性的蛋白質(zhì)包括免疫球蛋白、溶菌酶、乳鐵蛋白、觸蛋白、乳過(guò)氧化物酶和α-乳清蛋白等，它們?cè)诔跞橹泻控S富，并且能以完整或部分水解的形式幫助嬰兒抵抗細(xì)菌和病毒。

1.1 免疫球蛋白

母乳有助于嬰兒的免疫發(fā)育，在免疫因素中，免疫球蛋白 (Ig) 是研究最多的，嬰兒出生時(shí)免疫系統(tǒng)不成熟，他們依賴(lài)于母乳中的抗體來(lái)抵御病原體。在人乳中，主要是分泌型 IgA（占所有免疫球蛋白的 80%-90%）以及 IgM 和 IgG。近年來(lái)許多文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)IgA 的研究，但對(duì)其他 Ig 的研究卻相對(duì)較少[2]。

免疫球蛋白主要功能有：1）免疫排斥和減輕NEC 的發(fā)生：sIgA 是機(jī)體特異性免疫防御的第一道防線，可與病原微生物、毒素、病毒和其他抗原物質(zhì)（如脂多糖 (LPS)）結(jié)合，防止粘附和滲透到上皮細(xì)胞中，從而不會(huì)引發(fā)在生命早期有害的炎癥反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱(chēng)為免疫排斥[3]。Gopalakrishna[4]等人最近的一項(xiàng)研究表明，與配方奶喂養(yǎng)的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道中與細(xì)菌結(jié)合的 IgA 百分比更高，同時(shí)早產(chǎn)兒腸道中與細(xì)菌結(jié)合的 IgA 百分比較高與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)生率較低有關(guān)。因此，IgA 與細(xì)菌的結(jié)合可能對(duì)NEC 起保護(hù)作用。2）減少過(guò)敏性疾病的發(fā)生：sIgA 的免疫排斥功能及IgG 對(duì)IgE 的抑制可減少過(guò)敏性疾病的發(fā)生。

1.2 溶菌酶

溶菌酶是一種活性酶，對(duì)機(jī)體的防御至關(guān)重要，在母乳中它的濃度很高，比牛乳高 3000 多倍，且隨著哺乳期的延長(zhǎng)，溶菌酶的濃度逐漸增加。

溶菌酶主要功能有：1）殺菌作用：能夠通過(guò)水解N- 乙酰胞壁酸和 2- 乙酰氨基-2- 脫氧- 的β-1,4 鍵來(lái)降解革蘭氏陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁來(lái)殺死革蘭陽(yáng)性菌，與乳鐵蛋白結(jié)合殺死革蘭氏陰性菌[5]。有研究表明，在雞飼料中添加重組人溶菌酶可以作為一種天然抗生素[6]，也有研究顯示，它還具有一定的抗病毒活性[7]，在體外可抑制HIV 的生長(zhǎng)；2）增加免疫反應(yīng)：溶菌酶在免疫反應(yīng)過(guò)程中具有輔助作用（溶菌酶的佐劑作用），如溶菌酶對(duì)雙枝桿菌屬細(xì)菌的細(xì)胞壁的肽聚糖水解，即所謂的胞壁酰二肽，這種二肽增強(qiáng)了抗感染作用，導(dǎo)致抗原呈遞細(xì)胞的活化和T 淋巴細(xì)胞增加，從而增加免疫反應(yīng)[8]。

1.3 乳鐵蛋白

乳鐵蛋白 (Lf) 是一種多功能鐵結(jié)合糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，在母乳中具有特別高的濃度，牛乳中的 Lf (bLf) 是人類(lèi)醫(yī)學(xué)中使用的主要 Lf，因?yàn)樗子讷@得，因此已被美國(guó)食品和藥物管理局指定為公認(rèn)安全 (GRAS) 的食品添加劑，bLf 是一種理想的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品，無(wú)論是經(jīng)濟(jì)性還是攝入后耐受性。許多研究表明Lb 具有重要意義：如抗貧血、抗菌、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及抗癌活性等[9,10]。

1.4 其他活性蛋白

1）觸蛋白：可通過(guò)與細(xì)菌緊密結(jié)合和抑制細(xì)菌中的維生素生成來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)；2）α-乳清蛋白：其對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、白色念珠菌等均具有抗菌活性；3）乳過(guò)氧化物酶：乳過(guò)氧化物酶在過(guò)氧化氫的存在下，催化硫氰酸鹽（唾液的一部分）氧化，形成次硫氰酸鹽，可殺死革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌[11]，因此，母乳中的乳過(guò)氧化物酶可能有助于防御口腔和上消化道中已經(jīng)存在的感染。

2 脂類(lèi)

母乳中的脂質(zhì)以乳脂肪球的形式存在，脂肪球的膜由獨(dú)特的三層結(jié)構(gòu)組成，這些層，也稱(chēng)為乳脂肪球膜 (MFGM)， 其中含有70%的蛋白質(zhì)、25%的磷脂和5%的腦苷脂/膽固醇，這些成分具有生物活性且對(duì)嬰兒健康具有重要意義[12]。

乳脂肪球的主要功能[13]：1）可促進(jìn)神經(jīng)功能發(fā)育：MFGM 中的許多成分如鞘磷脂、膽堿、神經(jīng)節(jié)苷脂等可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育；2）降低新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)：MFGM 中的各種成分可減輕病原體對(duì)腸上皮的粘附（誘餌效應(yīng)）及直接殺菌作用；3）可調(diào)節(jié)腸道微生物群。

3 碳水化合物

母乳中含有大量不同的碳水化合物，其中母乳寡聚糖 (HMO) 是母乳中非常重要且有益的成分，HMO 是一組復(fù)雜的糖，在人乳中含量豐富且獨(dú)一無(wú)二，初乳中的寡聚糖濃度很高，然而目前在嬰兒配方奶粉中卻不存在，配方奶粉中主要添加了低聚半乳糖 (GOS) 和低聚果糖 (FOS) 或菊粉的混合物，這些化合物主要模仿母乳中的HMO[14]。

寡聚糖的主要功能：1）益生元功能：寡聚糖具有抵抗胃酸、宿主酶的水解和胃腸道吸收的優(yōu)點(diǎn)，能夠以較高濃度到達(dá)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，并成為益生菌（如雙歧桿菌）的代謝底物，從而促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，并且抑制病原菌的生長(zhǎng)[15]；2）直接抗感染活性：HMO 可以模擬病毒受體的結(jié)構(gòu)并阻止與靶細(xì)胞的粘附，從而防止感染；如抗輪狀病毒、諾如病毒、流感病毒和人類(lèi)免疫缺陷病毒等[16]；3）免疫調(diào)節(jié)：HMO 可通過(guò)介導(dǎo)嬰兒腸道微生物群組成或影響腸上皮細(xì)胞而間接影響嬰兒的免疫調(diào)節(jié)，也可以局部作用于粘膜相關(guān)淋巴組織細(xì)胞或重吸收到達(dá)體循環(huán)促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟而直接影響嬰兒的免疫調(diào)節(jié)[17]。

4 生長(zhǎng)因子

母乳中含有多種生長(zhǎng)因子，如：表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等。他們對(duì)嬰兒多個(gè)器官的生長(zhǎng)、成熟和完整性發(fā)揮重要作用，特別是對(duì)腸道、脈管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等具有重要影響。

4.1 表皮生長(zhǎng)因子

EGF 對(duì)胃酸和消化酶具有相對(duì)抵抗力，能夠由胃進(jìn)入腸道，從而刺激腸上皮細(xì)胞增加 DNA 的合成、細(xì)胞的分裂、水和葡萄糖的吸收以及蛋白質(zhì)的合成，腸粘膜的成熟和修復(fù)至關(guān)重要。肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子(HB-EGF)是EGF 家族的一員，是壞死性小腸結(jié)腸炎和缺氧、缺血再灌注損傷后修復(fù)的主要生長(zhǎng)因子[18]。

4.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)是目前哺乳動(dòng)物大腦中含量最多、研究最廣的神經(jīng)生長(zhǎng)因子之一，與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF)和S100B 蛋白一起，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持以及神經(jīng)元存活和增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且在新生兒腸道的發(fā)育和成熟中也有重要的參與[19]。此外有研究表明BDNF 對(duì)帕金森病、抑郁癥及神經(jīng)變性等疾病有一定的積極作用[20]。

4.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子

母乳中含有IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ 以及IGF 結(jié)合蛋白和 IGF 特異性蛋白酶，其中IGF-Ⅰ 可導(dǎo)致組織生長(zhǎng)增加并減輕腸萎縮，也在腸細(xì)胞因氧化應(yīng)激受損后的存活中發(fā)揮作用，從而保護(hù)腸黏膜。母乳喂養(yǎng)嬰兒在血清中具有相對(duì)較高的 IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ可以以生物活性形式被腸道吸收，并運(yùn)輸?shù)窖褐?，從而刺激紅細(xì)胞生成并增加血細(xì)胞比容[21]。許多研究表明，IGF 還可以減少因早產(chǎn)導(dǎo)致的支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）及大腦發(fā)育不良等并發(fā)癥。

4.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

VEGF 可介導(dǎo)血管形成，但在早產(chǎn)兒中，相對(duì)高濃度氧療會(huì)抑制其表達(dá)，從而中斷視網(wǎng)膜血管的生長(zhǎng)，因此支氣管肺發(fā)育不成熟引起的高濃度氧療會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織對(duì)氧化損傷的易感性和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）的發(fā)展[22]，初乳中VEGF 濃度最高，因此母乳喂養(yǎng)有助于減輕新生兒的 ROP負(fù)擔(dān)。

5 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是多功能肽類(lèi)，通過(guò)與特定細(xì)胞受體結(jié)合并以自分泌或旁分泌方式起作用，在機(jī)體內(nèi)運(yùn)作并協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)的發(fā)展和功能。母乳中含有豐富的細(xì)胞因子，根據(jù)它們?cè)谘装Y反應(yīng)中的作用，細(xì)胞因子可分減少炎癥的抗炎細(xì)胞因子和促進(jìn)炎癥、防止感染的促炎細(xì)胞因子和。

5.1 抗炎細(xì)胞因子

母乳中發(fā)現(xiàn)的抗炎細(xì)胞因子主要包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)、白細(xì)胞介素 7 (IL-7) 和 IL-10。其中 TGF-β 含量最為豐富，它可以抑制新生兒T 淋巴細(xì)胞的活性,從而實(shí)現(xiàn)口腔和腸道耐受[23];還可以通過(guò)控制所涉及的炎癥過(guò)程來(lái)減少特應(yīng)性致敏風(fēng)險(xiǎn)[24];還可以調(diào)節(jié)分泌性免疫球蛋白 A (IgA)的產(chǎn)生，從而賦予嬰兒被動(dòng)免疫保護(hù)。IL-7 可以通過(guò)腸道屏障并促進(jìn)胸腺和T 淋巴細(xì)胞的發(fā)育[25]。

5.2 促炎細(xì)胞因子

母乳中也發(fā)現(xiàn)許多促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 和IFN-γ 等，與抗炎細(xì)胞因子相比，大多數(shù)促炎細(xì)胞因子的濃度較低，人乳中的炎性細(xì)胞因子的作用仍在研究中，但已發(fā)現(xiàn)它們可參與中性粒細(xì)胞的募集、促進(jìn)腸道發(fā)育，并且 IL-8 可能有助于防止TNFα 介導(dǎo)的損傷；IL-1β 是炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡，據(jù)報(bào)道，人乳中 IL-1β 的水平越高，對(duì)嬰兒濕疹的保護(hù)作用就越大[26]；IFN-γ 可改善Th1 炎癥反應(yīng)，同時(shí)消除Th2 過(guò)敏反應(yīng)，與非過(guò)敏母親相比，過(guò)敏母親的初乳含有較少的IFN-γ，但含有較多的Th2、IL-4 和IL-13[27]。

6 細(xì)胞

人乳中含有多種細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）和干細(xì)胞。這些細(xì)胞提供了嬰兒針對(duì)病原體的廣泛而強(qiáng)大的保護(hù)，同時(shí)也刺激了嬰兒自身免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

6.1 免疫細(xì)胞

在 1960 年代后期，研究表明初乳富含大量白細(xì)胞 ，被認(rèn)為是最豐富的母乳細(xì)胞，在泌乳早期，母乳喂養(yǎng)的嬰兒每天可能消耗多達(dá) 1010 個(gè)白細(xì)胞。母乳中的白細(xì)胞通過(guò)吞噬作用直接對(duì)抗病原體、產(chǎn)生生物活性成分、協(xié)助新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育或改變嬰兒消化道的微環(huán)境，從而為嬰兒提供主動(dòng)免疫[28]。母乳中的白細(xì)胞還可通過(guò)嬰兒的消化道后存活下來(lái)，然后從胃腸道轉(zhuǎn)移到血液和遠(yuǎn)處部位，包括淋巴結(jié)、脾臟和肝臟，從而增強(qiáng)免疫保護(hù)。

6.2 干細(xì)胞

最近的數(shù)據(jù)表明，母乳中高達(dá)6%的細(xì)胞是干細(xì)胞，從母乳中分離出的間充質(zhì)干細(xì)胞可能重新編程分化為多種其他類(lèi)型細(xì)胞。侯賽尼[29]等人研究證明母乳干細(xì)胞在體外暴露于神經(jīng)源性刺激，可導(dǎo)致分化為三種神經(jīng)系細(xì)胞：神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。此外，使用動(dòng)物模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究[30]表明，母乳中存在的干細(xì)胞可以通過(guò)胃腸道嬰兒吸收并到達(dá)全身血流，從而到達(dá)一些靶器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸腺、胰腺、脾臟和腎臟，在那里它們可整合并分化為功能細(xì)胞。

7 激素

母乳含有多種激素，包括瘦素、生長(zhǎng)素釋放肽、IGF-1、脂聯(lián)素、胰島素等，它們參與嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)節(jié)。最新研究顯示，這些激素不僅可調(diào)節(jié)嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育，并且可能導(dǎo)致肥胖和糖尿病在兒童和成人的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[31]。Juan[32]等人一項(xiàng)出生到6 歲前瞻性研究顯示，母乳喂養(yǎng)時(shí)間持續(xù)越長(zhǎng)，與兒童肥胖發(fā)生率成負(fù)相關(guān)。

8 益生菌

母乳中含有200 多種細(xì)菌，有助于新生兒胃腸道微生物的定植和嬰兒微生物群發(fā)育的調(diào)節(jié)，母乳中最常見(jiàn)的細(xì)菌種類(lèi)是鏈球菌和葡萄球菌，其次是雙歧桿菌，乳酸桿菌，腸球菌和腸桿菌科等。Pannaraj 等人[33]最近的一項(xiàng)縱向研究表明，純母乳喂養(yǎng)嬰兒糞便中的細(xì)菌成分與母乳中的細(xì)菌成分重疊約 28%，與母親乳暈皮膚的細(xì)菌成分重疊約10%。B?ckhed 等人[34]最近的一項(xiàng)研究表明，強(qiáng)調(diào)配方喂養(yǎng)的嬰兒其腸道微生物群比母乳喂養(yǎng)的嬰兒更富含梭狀桿菌，母乳喂養(yǎng)的腸道微生物群中存在更多的雙歧桿菌和乳桿菌。最近的研究強(qiáng)調(diào)，與接受剖宮產(chǎn)的母親相比，自然分娩的母親的母乳微生物群組成具有更高的細(xì)菌多樣性和豐富度[35]。

近年來(lái)益生菌與多種疾?。ㄈ绶逝?、心血管疾病、成人腦卒中、多發(fā)性硬化癥等）之間的關(guān)聯(lián)已得到充分證明。此外，益生菌也影響過(guò)敏反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用，過(guò)敏兒童的腸道益生菌在組成和多樣性方面與非過(guò)敏兒童不同[36]；一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告了在懷孕和哺乳期間使用鼠李糖乳桿菌可降低嬰兒過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)[37]。此外益生菌對(duì)急性感染性腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉、腸道易激綜合征、便秘、腸道外感染等疾病均有預(yù)防作用。

綜上所訴，母乳中含有多種活性物質(zhì)，對(duì)嬰兒特別是早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育具有重大意義，盡管近年來(lái)對(duì)母乳成分及優(yōu)點(diǎn)已有大量研究，但仍有大量新的活性物質(zhì)尚未發(fā)現(xiàn)，且對(duì)于某些物質(zhì)的作用機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步深入研究。