黃磊,李志勇

( 1. 重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶 402160；2. 重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院心血管內科，重慶 402160)

0 引言

非瓣膜性房顫（Nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是目前臨床上最常見的心律失常之一，發(fā)病率在我國逐年遞增,已成為心力衰竭、缺血性腦卒中重要的獨立危險因素之一[1]。目前臨床常采用 CHA2DS2-VASc及HAS-BLED 評分評估房顫患者血栓栓塞及出血風險,根據(jù)評分高低進行危險分層及指導抗凝,其中CHA2DS2-VASc評分≥2 分為絕對抗凝治療指證，HAS-BLED評分≥3分為高出血風險，需謹慎抗凝及加強復查[2]。研究發(fā)現(xiàn),多種凝血指標、炎癥因子及心肌損傷標志物與NVAF不良事件發(fā)生率有相關性，能夠提高對NVAF不良事件的預測[3-8]。D-二聚體作為血栓降解的產(chǎn)物，對血栓形成具有一定的預測價值[9]，但相關證據(jù)不充分，且觀點不一致。因此，現(xiàn)對D-二聚體在非瓣膜性房顫血栓形成中的研究進展進行綜述。

1 D-二聚體的形成

二聚體的形成需要凝血酶、XIII因子及纖維蛋白溶解酶的通力協(xié)作[10]。纖維蛋白原是由中間的E片段與兩側2個D片段組成的一種對稱分子，纖維蛋白原在經(jīng)過凝血級聯(lián)反應生成的凝血酶的作用下釋放末端短肽從而形成纖維蛋白單體，之后纖維蛋白單體D之間非共價結合形成長鏈，但這種長鏈結構的穩(wěn)定性差，因此XIII因子參與使D與D之間共價交聯(lián)而形成穩(wěn)定的長鏈[10-11]。血栓形成時伴有纖溶系統(tǒng)的激活，纖溶酶對纖維蛋白長鏈進行切割，最終形成多種片段，其中最特異的D-D結構即為D-二聚體[12]。

2 D-二聚體檢測在臨床上的應用現(xiàn)狀

組織損傷時體內D-二聚體水平明顯增高，袁丁[13]等研究顯示D-二聚體在顱腦外傷后4h異常增高，表明D-二聚體可作為對顱腦外傷病情及預后作出判斷的一項敏感指標。妊娠期間體內D-二聚體水平隨著妊娠期的推進而逐漸升高,且高凝狀態(tài)在妊娠晚期最嚴重；與健康孕婦相比，并發(fā)妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、子癇前期患者體內D-二聚體水平明顯升高,提示高D-二聚體水平可作為相關疾病診斷、評估嚴重程度及預測妊娠結局的指標[14-15]。Westhoff[16]研究顯示口服避孕藥在首個治療周期血漿D-二聚體水平即明顯升高，靜脈血栓形成風險增加。深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）時體內D-二聚體濃度顯著增高，因此體內D-二聚體檢測陰性時基本可排除DVT及PE[17]，且D-二聚體水平對大的、近端血栓診斷的敏感性更高[18]；Prochaska[19]研究表明,對于60歲以上（包含60 歲）人群采用年齡依賴性閾值（age/100 mg/L ）能在不影響檢測靈敏度的情況下有效提高D-二聚體診斷靜脈血栓栓塞征（VTE）的特異度；且有研究證實若將纖維蛋白單體(FM)與D-二聚體一起用于排除靜脈血栓栓塞可能會提高診斷[20]。彌散性血管內凝血（DIC）時由于廣泛微血栓形成D-二聚體水平顯著升高，國內外DIC診斷指南或共識均將D-二聚體水平作為診斷及監(jiān)測DIC病情進展的主要實驗室指標之一[21]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者體內D-二聚體水平顯著增高，且惡性腫瘤時的D-二聚體水平顯著高于良性腫瘤[22]，證實D-二聚體水平檢測對病人療效觀察及預后具有重要的參考價值[23]。急性缺血性腦卒中（AIS）患者D-二聚體水平較健康對照者明顯升高，Wen-Jie Zi[24]研究提示血漿D-二聚體水平隨著NIHSS評分和梗死體積定義的卒中嚴重程度的增加而增加，這些關聯(lián)是獨立于其他可能變量的，此外通過早期(中風癥狀出現(xiàn)后0-48小時)測量血漿D-二聚體水平，可以區(qū)分心源性與其他病因中風；因此表明血漿D-二聚體水平可能作為AIS患者短期預后不良的預測指標[24-25]。肝臟疾病患者血漿D-二聚體水平含量較正常患者明顯升高，并與肝病的嚴重程度呈正相關[26]。Schefold JC[27]研究提示應用腎小球濾過率調整的D-二聚體截止水平在危重癥患者血栓栓塞性疾病評估方面具有可行性，且對于估計的腎小球濾過率小于60 mL/(min·1.73m2)的患者，應用腎小球濾過率調整的D-二聚體截止水平一定程度上可以降低假陽性率。Fan QK[28]研究顯示D-二聚體可作為疑似主動脈夾層（AD） 的潛在標記物，靈敏度可達99.2%。

3 房顫患者左心耳血栓形成機制

左心耳內膜最表層為單層內皮細胞，其血氧供應直接來自于心耳內的血液。房顫時，左心耳的收縮明顯減低且不規(guī)則，心耳內的血液排出障礙，出現(xiàn)血液淤滯，心耳內皮細胞表面的血液的血氧含量明顯降低。左心耳內膜出現(xiàn)了缺氧性損傷，內皮細胞脫落，暴露了其下的結蹄組織，激活了血小板并啟動了凝血系統(tǒng)，最后形成左心耳血栓[29]。由于房顫時左心耳內血液的血氧含量明顯降低，血小板只能少量的激活。少量激活的血小板為內源性凝血系統(tǒng)提供了PF3，促進了凝血系統(tǒng)的激活[30]。同時由于心耳內血流速緩慢，增加了PF3與Ca2+的接觸機會，易于形成凝血酶原酶復合物。所以左心耳內形成的血栓為纖維蛋白為主的紅色血栓，而且形成過程相對困難而緩慢。

4 D-二聚體在房顫患者中的研究

房顫時規(guī)則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的顫動波， 研究證實心房顫動患者體內D-二聚體水平相較于正常竇性心律者明顯升高，且急性AF中D-二聚體均值高于慢性AF，因此D-二聚體作為血液高凝狀態(tài)的有效指標表明房顫患者發(fā)生血栓、栓塞的風險提高[31]。且多項研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性心房顫動患者經(jīng)抗凝及心律轉復治療后體內D-二聚體水平較前下降[9,32]，表明D-二聚體水平能作為評估患者療效的一種指標[33]。有研究表明D-二聚體與AF患者心功能分級呈正相關性[34]，并且AF是缺血性腦卒中重要的獨立危險因素，其發(fā)生風險比正常竇性心律患者明顯升高[35]；因此高D-二聚體水平可提示未來發(fā)生腦血管風險增加[36]。臨床上主要采用CHA2DS2-VASc評分量表評估缺血性卒中發(fā)生風險，Christersson[37]和Paulin[38]等進一步研究發(fā)現(xiàn)結合具有臨床特征的生物標志物如：BNP、D-二聚體、肌鈣蛋白等比單用CHA2DS2-VASc評分量表在預測中風方面更有用。Choi[39]等研究發(fā)現(xiàn)基線D-二聚體水平（≥2μg/ mL）與AF相關中風和動脈粥樣硬化患者的復發(fā)性卒中風險有關；且D-二聚體水平較高的患者(≥2μg/mL)中，抗凝組再發(fā)中風的風險明顯低于抗血小板組(調整后HR為0.40；95%CI為0.18-0.87；p=0.022)。

目前臨床上主要通過經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）判斷AF患者左心耳是否形成血栓，但是TEE對于直徑＜2mm的血栓檢測率低[40]，且因其操作條件要求較高；目前多層螺旋CT對左心耳血栓初步診斷具有一定價值[41]。D-二聚體作為血液高凝的敏感指標，在血栓前狀態(tài)就會出現(xiàn)升高，Habara[42]研究認為可將D-二聚體水平（＜1.15 μg/mL）作為心房血栓形成的陰性預測指標，但D-二聚體濃度≥1.15 μg/mL時不能用于陽性診斷，因為假陽性率為27%(陽性預測值為22%)。Somloi[43]發(fā)現(xiàn)以D-二聚體600ng/mL為截斷值時敏感性為89%，特異性為75%，陽性預測值(PPV)為33%，陰性預測值（NPV）為98%。Tarnowski[44]發(fā)現(xiàn)房顫患者D-二聚體(0.13±0.02vs.0.69±0.21mg/L，p=0.015)水平顯著升高，但回歸分析時D-二聚體常規(guī)臨界值(0.5 mg/L)則喪失了獨立指標價值。Almorad[45]研究發(fā)現(xiàn)以D-二聚體濃度1344 ng/mL為截斷值時檢測LA血栓的靈敏度為100%，特異度86%，且DDAGE（年齡×10）顯示無LA血栓特異性高于DD500（D-二聚體固定值 500 ng/mL）(66.4%vs50.4%；p＜0.05)，特別是60歲以上的患者中。而Lin C[46]等研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體截止值(0.285 mg/L)可作為區(qū)分血栓前狀態(tài)的LAT（Left Atrial Thrombus）和LAT的有效參考指標。但Bejinariu[47]研究結果發(fā)現(xiàn)房顫患者D-二聚體的水平與正常對照組相比無顯著性差異(P=0.725)，表明D-二聚體沒有預測能力。Milhem[48]研究發(fā)現(xiàn)CHADS2評分、D-二聚體水平與心房血栓形成顯著相關(P＜0.0001和P＜0.0001)。DD陽性值對預測LAT具有中等敏感性(0.75[95%CI：0.65，0.83])，提示DD具有潛在的診斷價值。因此，陽性DD值可能是CHA2DS2-VASc評分的補充，有助于識別SEC/LAT的高?；颊哌M行抗凝治療。一些研究將D-二聚體＞270 ng/mL以及中風、心力衰竭和高血壓病史構成了可靠的心房血栓排除(ATE)評分[49]。

Siegbahn[50]和Christersson[37]研究發(fā)現(xiàn)患者即使接受有效口服抗凝治療，D-二聚體也可以獨立預測中風或全身栓塞、心血管死亡和出血，并且D-二聚體水平比CHA2DS2-V ASC和HAS-BLED評分提供了更多的預后信息，可用于房顫患者的個體化抗凝治療。但抗凝控制質量與D-二聚體水平之間的相關性仍存在爭議，Nakatani[51]研究發(fā)現(xiàn)低TTR和低INR值與高D-二聚體水平相關，提示抗凝控制質量影響接受抗凝治療的房顫患者的血栓前狀態(tài)；在研究中，D-二聚體水平與同時測量的INR值呈負相關（R2=0.324，P＜0.01)，表明當抗凝強度低于目標INR范圍時可能會發(fā)生血栓形成，而低于目標范圍時間較長的患者D-二聚體水平較高。

5 小結

D-二聚體作為凝血及纖溶活化的標志，其升高時提示機體處于高凝狀態(tài)或有血栓的形成，臨床上常用于對多種血栓性疾病的診斷及預后評估。心房顫動因其易并發(fā)左心耳血栓而致殘率及病死率較高，因此早期診斷及個體化抗凝治療一定程度上可減少致殘率及病死率。目前臨床上D-二聚體對房顫患者左心耳血栓的陰性具有一定的預測價值，而作為陽性預測價值因其與血栓形成部位無關，且缺乏一個最佳的截斷值，因此特異性不高。D-二聚體與其他標志物聯(lián)合檢測有助于房顫左心耳血栓預測及治療效果評價，但需要大量大樣本回顧性和前瞻性研究的進一步證實。