劉紫薇，李 琪，劉麗芳

(中國藥科大學，江蘇 南京 210009)

神經系統(tǒng)是由神經元和神經膠質細胞組成的復雜網(wǎng)絡，負責對人體的控制及全身各系統(tǒng)之間的交流，在各項生理功能活動的調節(jié)中起主導作用。神經系統(tǒng)疾病包括中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)疾病，典型癥狀為頭痛、記憶力減退、癱瘓和癲癇發(fā)作。據(jù)統(tǒng)計，神經系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)約占全球死亡總人數(shù)的12%，已成為全世界第二大死亡原因[1-2]。其中，中樞神經系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)以與衰老密切相關的進行性神經病變和損傷為主要特征，發(fā)病率最高且危害性較強[3]。然而，由于病因復雜，目前臨床上對各類神經系統(tǒng)疾病的治療方法仍然是以保守治療為主[4]。因此，尋找和開發(fā)新的神經保護藥物仍是當前治療神經系統(tǒng)疾病過程中亟待解決的關鍵問題。中藥具有藥理作用廣泛、生物活性顯著等特點，在新藥開發(fā)中已被證明具有巨大的潛力。

皂苷是一類常見的苷類中藥活性成分，由皂苷配基與糖、糖醛酸等縮合而成，根據(jù)苷元結構的不同，主要分為三萜皂苷和甾體皂苷兩種類型。皂苷類化合物廣泛存在于五加科、傘形科、豆科、薯蕷科、百合科等藥材中，具有抗炎、抗氧化等多種生物活性[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明皂苷類成分如人參皂苷、黃芪皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷等可通過多種途徑發(fā)揮神經保護作用，藥用價值高，療效確切。本文對具有神經保護作用的中藥皂苷類成分進行歸納總結，以期為神經系統(tǒng)疾病治療藥物的研究與開發(fā)提供參考。本文所述的具有代表性的皂苷類化合物的結構如圖1所示。

圖1 代表性的具有神經保護作用的皂苷類化合物的結構

1 三萜類皂苷

三萜皂苷是一類苷元為三萜類化合物的糖苷，主要分布于五加科、豆科、遠志科植物中，近年來對人參、黃芪、柴胡等藥材中的三萜皂苷類成分治療神經系統(tǒng)疾病的研究較多。

1.1 人參皂苷 人參(PanaxginsengC.A.Meyer)在我國已有上千年的應用歷史，臨床上常用于治療中風、口眼歪斜、半身不遂、手足麻木等疾病。人參皂苷是其主要活性成分，苷元多屬于達瑪烷型四環(huán)三萜，其中，人參皂苷Rg1、Rb1、Rb2、Rc、Rd和Re含量較高，在總皂苷中占比達90%以上[5]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，多種人參皂苷單體成分對神經系統(tǒng)疾病均有明顯的作用。

Chu等[6]將人參皂苷Rg1用于氧糖剝奪/再灌注(OGD/R)處理的PC12細胞模型和短暫性大腦中動脈閉塞(tMCAO)大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其能劑量依賴性地減輕細胞損傷和大鼠缺血性損傷，這可能與抑制微小RNA-144(miR-144)活性，在翻譯水平上促進核因子E2相關因子2/抗氧化反應元件(Nrf2/ARE)通路，從而減輕I/R的氧化應激有關。人參皂苷Rb1據(jù)報道也能通過激活Nrf2/ARE信號通路等途徑減輕戊四氮(PTZ)誘導的癲癇大鼠模型腦損傷和游離Mg2+誘導的神經元損傷[7]。Kim等[8]比較了人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1和Rg3對HT22小鼠海馬神經元細胞中谷氨酸介導的神經元毒性的保護作用，發(fā)現(xiàn)Rb1和Rb2的保護作用最強。另有研究表明人參皂苷Rd和人參皂苷Re均能通過抑制氧化應激和炎癥反應，減少CCl4引起的原代多巴胺能神經元損傷和退化，并顯著保護酪氨酸羥化酶免疫反應(TH+)神經元的神經突長度和數(shù)量，顯示出對PD的治療潛力[9]。人參皂苷Rg3也能通過降低活性氧(ROS)水平，減輕多巴胺能神經損傷，對魚藤酮誘導的PD小鼠具有保護作用[10]。人參皂苷Rg2可通過增強磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路，改善β-淀粉樣蛋白(25-35)(Aβ25-35)誘導的AD大鼠認知功能障礙[11]。此外，人參皂苷Rh2通過調節(jié)膽堿能傳遞、抑制氧化應激等多種途徑，改善東莨菪堿誘導的小鼠記憶功能障礙，也有望成為治療AD的候選藥物[12]。

1.2 黃芪皂苷 黃芪為傳統(tǒng)的益氣類中藥，其皂苷類成分多為環(huán)阿屯烷型四環(huán)三萜皂苷，對于心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等具有廣泛的藥理作用。其中黃芪甲苷(即黃芪皂苷IV)的活性最為顯著，對PD、I/R、精神分裂癥等神經系統(tǒng)疾病均有顯著的治療效果。

黃芪甲苷能激活Janus激酶2/信號轉導與轉錄激活因子3(JAK2/STAT3)信號通路，抑制炎性因子釋放，減輕氧化應激，促進線粒體自噬，從而減輕PD小鼠模型多巴胺能神經元丟失和行為缺陷[13]。在I/R相關模型中，黃芪甲苷可通過調節(jié)沉默信息調節(jié)因子2相關酶1/微管相關蛋白tau(SIRT1/MAPT)信號通路，改善大鼠神經功能缺損，縮小腦梗死面積，并通過促進細胞自噬，提高OGD/R處理的HT22細胞的存活率[14]。在LPS誘導的腦內皮細胞系bEnd.3細胞及小鼠模型中，黃芪甲苷可上調TJ蛋白(如ZO-1、Occludin和Claudin-5)的表達，抑制炎癥反應，同時激活Nrf2抗氧化途徑，通過作用于血腦屏障以發(fā)揮神經保護作用[15]。黃芪甲苷還能逆轉精神分裂癥大鼠的焦慮和抑郁樣行為，改善記憶障礙，并恢復多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和單胺氧化酶(MAO-A)水平[16]。此外，黃芪皂苷I也能通過調控PI3K-Akt/NF-κB通路，抑制LPS誘導的BV-2小膠質細胞激活，具有治療多種神經系統(tǒng)疾病的潛力[17]。劉建春等[18]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪總皂苷對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠也具有保護作用，其機制可能與降低炎性因子水平、上調BDNF和GAP-43等神經營養(yǎng)因子有關。

1.3 柴胡皂苷 柴胡因其疏肝解郁的傳統(tǒng)功效，已被廣泛應用于抑郁癥的治療研究。其皂苷類成分主要為齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷，以柴胡皂苷a和柴胡皂苷d為主，在I/R、AD、脊髓損傷、癲癇等疾病模型中顯示出良好的藥效。

朱雙龍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷a對大鼠急性脊髓損傷具有保護作用，可能是通過抑制NF-κB信號通路，減輕機體炎癥反應，同時下調腦組織水通道蛋白(AQP4)的表達，消除組織水腫從而發(fā)揮作用。柴胡皂苷a也能通過上調SIRT1表達，抑制氧化應激反應，對I/R大鼠模型的海馬神經元損傷起到緩解作用[20]。單萍等[21]將柴胡皂苷a應用于PTZ處理的小鼠海馬星形膠質細胞模型，發(fā)現(xiàn)其不僅能夠有效抑制細胞增殖，下調腺苷激酶(ADK)表達，降低神經興奮性，還能夠逆轉多種多藥轉運蛋白的高表達，抑制細胞耐藥性的產生，因而具有治療難治性癲癇的應用前景。柴胡皂苷d被發(fā)現(xiàn)可以通過減少海馬中的Aβ斑塊沉積、減緩神經膠質細胞活化來改善3xTg-AD小鼠的記憶障礙，其作用機制與抑制NF-κB活化進而調節(jié)細胞凋亡和炎癥有關[22]。柴胡皂苷d還可以通過下調升高的血清皮質酮水平，減輕糖皮質激素受體表達和核易位的抑制，增強下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能，促進海馬中神經元的產生，緩解不可預測的慢性輕度應激(UCMS)誘導的大鼠抑郁樣行為[23]。此外，柴胡皂苷b2也被發(fā)現(xiàn)能夠減輕皮質酮誘導的PC12細胞損傷，其作用機制與抑制p38/NF-κB信號通路、減少線粒體凋亡，以及調控D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝有關，因此也具有被開發(fā)成為抑郁癥治療藥物的潛力[24]。

1.4 其他三萜皂苷 羅漢果皂苷是一種來源于葫蘆科中藥羅漢果的四環(huán)三萜皂苷，其苷元結構為葫蘆烷型。據(jù)報道，羅漢果皂苷V及其腸道菌群代謝產物11-oxo-mogrol對MK801誘導的神經元損傷和小鼠精神分裂癥樣行為均有緩解作用，可能與促進神經突生長、抑制細胞凋亡和Ca2+釋放有關[25]。此外，羅漢果皂苷可以通過調節(jié)氨基酸合成、脂質代謝和腦-腸軸穩(wěn)態(tài)，改善PD小鼠的運動障礙[26]。積雪草苷是一種從積雪草中分離得到的烏蘇烷型五環(huán)三萜皂苷，已被用于脊髓損傷的臨床治療。Fan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可以改善脊髓損傷大鼠神經元的形態(tài)完整性并恢復其運動功能，這可能是通過增加神經氨酸，下調TNF-α和caspase-3水平，抑制炎癥反應和神經元凋亡以發(fā)揮作用。通過控制細胞質和囊泡中的多巴胺水平，減輕其毒性作用，上調紋狀體磷脂酰肌醇(PI)，維持有效的突觸功能，積雪草苷也可對PD相關的其他模型發(fā)揮治療作用[28]。白頭翁皂苷是從毛莨科中藥白頭翁的根中提取得到的一類皂苷，含有多種羽扇豆烷型五環(huán)三萜皂苷。牛童童等[29]研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁皂苷B4可能通過增強Bcl-2表達、下調Bax和Caspase-3表達，抑制鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠模型的視網(wǎng)膜神經細胞凋亡，具有治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛力。白頭翁皂苷A3也被發(fā)現(xiàn)能夠比經典抗抑郁藥更快速地減輕UCMS觸發(fā)的小鼠抑郁樣行為，其作用機制與上調小鼠海馬突觸中含GluA1亞基的α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPAR)蛋白表達，恢復海馬CA1區(qū)的興奮性神經傳遞有關[30]。此外，竹節(jié)參皂苷、絞股藍皂苷、木通皂苷、遠志皂苷等多種三萜類皂苷也顯示出廣泛的神經保護活性[31-34]。

2 甾體類皂苷

甾體皂苷是一類由螺甾烷類化合物與糖基結合而成的甾體苷類，主要分布于薯蕷科、百合科、石蒜科等單子葉植物中。近年來對甾體皂苷類成分治療神經系統(tǒng)疾病的研究較少，主要集中在薯蕷、延齡草、知母、黃精等藥材中。

2.1 薯蕷皂苷 薯蕷皂苷廣泛分布于多種植物中，在穿龍薯蕷和盾葉薯蕷的根莖中含量較為豐富，具有祛痰、舒筋活血、消食利水等作用?，F(xiàn)代藥理研究表明薯蕷皂苷在蛛網(wǎng)膜下腔出血、I/R、AD等疾病中具有良好的治療作用。

據(jù)報道薯蕷皂苷在體外可劑量依賴性地提高原代皮質神經元和小膠質細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中的細胞活力，在體內可抑制大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后的急性炎癥反應、氧化損傷、神經損傷和神經細胞變性，具有改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的潛力[35]。在I/R相關模型中，薯蕷皂苷通過抑制高遷移率組蛋白1(HMGB-1)的表達及其核易位，阻斷Toll樣受體4/髓樣分化因子初次應答基因88/TNF受體相關因子6(TLR4/MyD88/TRAF6)信號通路，保護PC12細胞和原代皮質神經元免受OGD/R損傷，防止MCAO大鼠腦損傷[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)3β-雙水楊酰薯蕷皂苷元對于I/R損傷的神經保護作用可能與激活PI3K/Akt信號通路、減少細胞凋亡和抑制氧化應激有關[37]。Qi等[38]利用體外H2O2處理的PC12細胞和體內d-半乳糖誘導的衰老大鼠模型進行研究，結果發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷能降低ROS和LDH水平，提高PC12細胞活力，改善衰老大鼠的空間學習能力和記憶力，逆轉神經細胞的病理變化，其作用機制與調節(jié)MAPK和Nrf2/ARE信號通路以減少氧化應激，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、CYP2E1和HMGB1的mRNA或蛋白質水平以減輕炎癥有關。另一方面，薯蕷皂苷還能通過上調神經保護性SIRT3的表達，誘導自噬體和自噬溶酶體形成，提高自噬相關蛋白Beclin-1和LC3-II的水平，激活細胞自噬，顯著抑制Aβ1-42寡聚體誘導的HT22細胞神經毒性，具有減少AD中的神經元損傷或死亡的應用前景[39]。

2.2 其他甾體皂苷 延齡草是一味來源于百合科的傳統(tǒng)中藥，臨床上常用于治療顱腦損傷、高血壓和頭痛。延齡草總皂苷可上調GSK-3β中Ser9的磷酸化水平，下調磷酸化β-catenin和腦衰反應調節(jié)蛋白-2(CRMP-2)的表達，增強大鼠缺血性卒中后內源性少突膠質細胞再生和軸突重塑，表明其對缺血性中風后的腦灰質和白質損傷具有神經修復的潛力[40]。在創(chuàng)傷性脊髓損傷大鼠模型中，Chen等[41]研究發(fā)現(xiàn)，延齡草皂苷能夠下調miR-155-3p的表達，減弱p62的表達并上調Rheb/mTOR信號通路，激活自噬，抑制細胞凋亡，從而減輕脊髓損傷和水腫，修復受損神經元，促進脊髓功能恢復。知母為百合科多年生草本植物，具有清熱降火、養(yǎng)陰潤燥之效。研究發(fā)現(xiàn)知母皂苷元可能通過上調蛋白磷酸酶PP2A表達、下調蛋白激酶CDK5和GSK3β活性，抑制岡田酸引起的小鼠海馬tau蛋白過度磷酸化，減輕突觸可塑性損傷，并對神經膠質細胞激活和神經元丟失引起的小鼠空間學習記憶障礙起保護作用[42]。此外，知母皂苷Officinalisinin Ⅰ 被發(fā)現(xiàn)能夠通過促進胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和BDNF的產生，增強谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性，有效降低糖尿病小鼠的血糖，并對其中樞神經損傷產生保護作用[43]。黃精總皂苷據(jù)報道也能通過回調慢性應激大鼠海馬和大腦皮層神經元中被抑制的BDNF和TrkB表達而發(fā)揮抗抑郁作用[44]。

3 小結

神經系統(tǒng)疾病已成為世界范圍內致人類殘疾和死亡的重要原因，嚴重威脅了全球公共衛(wèi)生安全。隨著中藥認同感的增強，越來越多的學者對中藥的神經保護作用產生了濃厚的興趣。本文對人參皂苷、黃芪皂苷、柴胡皂苷和薯蕷皂苷等皂苷類成分對于各類神經系統(tǒng)疾病治療作用的研究進行了綜述，結果表明皂苷類成分可通過抗炎、抑制氧化應激、抑制神經細胞凋亡，促進神經細胞增殖或再生、調節(jié)自噬等多種途徑，調控miR-144/Nrf2/ARE、PI3K/Akt、TLR4/MyD88/TRAF6等多條信號通路，在神經細胞損傷和腦缺血/再灌注損傷、亨廷頓病、阿爾茲海默病、帕金森病、抑郁等疾病模型中發(fā)揮治療作用。然而，目前的研究大多集中在細胞和動物模型，缺乏臨床應用研究，皂苷類成分生物利用度低、吸收后各成分是否存在相互作用等問題仍未可知，具體的作用靶點仍不明確，典籍中記載有“益智”作用的多種含皂苷類成分的中藥尚缺乏研究。本文所綜述的幾種中藥皂苷類成分療效明確，在今后的研究中應當進一步深入其作用機制探索，促使其早日開發(fā)成各類神經系統(tǒng)疾病的治療藥物，并為篩選新藥提供潛在的靶點。