林德榮，吳小秋，張漸軒，張偉健，郭紹舉△

(1.珠海市第三人民醫(yī)院/珠海市慢性病防治中心，廣東 珠海 519060；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

荊芥為唇形科植物荊芥的干燥地上部分。味辛，性微溫，歸肺、肝經(jīng)。功能解表散風(fēng)，透疹，消瘡。用于感冒，頭痛，麻疹，風(fēng)疹，瘡瘍初起[1]。連翹為木犀科植物連翹的干燥果實。味苦，性微寒。歸肺、心、小腸經(jīng)。功能清熱解毒，消腫散結(jié)，疏散風(fēng)熱。用于癰疽，瘰疬，乳癰，丹毒，風(fēng)熱感冒，溫病初起，溫?zé)崛霠I，高熱煩渴，神昏發(fā)斑，熱淋澀痛[1]。歷代中醫(yī)家臨床常用荊芥-連翹藥對，該藥對為疏風(fēng)散熱的重要配伍。明朝著名醫(yī)學(xué)家專著《萬病回春》記載荊芥連翹湯，以荊芥連翹為核心藥對，引卷五：“兩耳出膿者，腎經(jīng)亦風(fēng)熱也”；“鼻赤者，熱血入肺，成酒糟鼻也”。該方主治風(fēng)熱證，具有清熱解毒，養(yǎng)血活血，祛風(fēng)止癢之功。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，荊芥具有抗病毒、抗炎、抗過敏、解熱鎮(zhèn)痛，改善血液流變學(xué)及發(fā)汗的作用[2]。連翹提取物以及單體成分具有神經(jīng)保護、抗炎、抗病原微生物、抗氧化以及抗腫瘤等多方面的活性，提示連翹具有較高的研究價值[3-5]。目前對以荊芥-連翹的研究主要集中在成方制劑及單味藥物藥理的研究，而對藥對組方規(guī)律及研究較少，故本次研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺軟件(V2.5)對《中藥成方制劑》中含荊芥-連翹的方劑進行藥物組合、主治病癥、主治證候及高頻疾病和證候藥物配伍規(guī)律深入挖掘，以期借此為荊芥-連翹的臨床應(yīng)用和新藥開發(fā)提供提供參考與借鑒。

《中藥成方制劑》[6]是國家衛(wèi)生部頒布的藥品標準，共收錄4000余種成方制劑，是進行中醫(yī)方劑組方用藥規(guī)律研究的有效數(shù)據(jù)庫。中醫(yī)傳承輔助平臺是以中醫(yī)數(shù)據(jù)分析為核心的系統(tǒng)軟件，在中醫(yī)臨床經(jīng)驗學(xué)習(xí)和新藥研發(fā)等領(lǐng)域有重要的價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源 《中藥成方制劑》中收載的含有中藥“荊芥-連翹”的方劑。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與收集 由于中醫(yī)文化源遠流長，歷朝歷代的人文、社會情況以及文獻記載的不同，出現(xiàn)同藥多名和異藥同名，以及主治癥候和主治病癥名稱不盡相同，所以本次研究先由一名研究員參照2020年版《中國藥典》[1]、2020年《中醫(yī)病證分類與代碼》、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第1部分：疾病》、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2部分：證候》、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第3部分：治法》[7]，對《中藥成方制劑》中涉及的藥名、中醫(yī)疾病、證候等作統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“青翹、老翹”均統(tǒng)一為“連翹”，“荊芥穗、假蘇、四棱桿蒿”統(tǒng)一“荊芥”，同時排除組成、功效相同的異名方，又因藥物炮制方法不同，功效主治有所改變，研究發(fā)現(xiàn)，生品荊芥不能明顯縮短出血時間，而荊芥炭則使出血時間和凝血時間分別縮短，說明荊芥經(jīng)炒炭后有止血作用[8]。本次研究未指明炮制方法的統(tǒng)一按生者算，炮制者剔除，依上述方法及步驟整理成方制劑中的方劑導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺。

1.3 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥新藥設(shè)計課題組與中國科學(xué)院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)[9]。

1.4 方劑錄入 由一名研究員將上述所整理的方劑名稱、藥物組成及主治疾病和證候等數(shù)據(jù)導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺。錄入結(jié)束后，由2位專人對所錄入方劑進行核對，以保證數(shù)據(jù)的準確性，避免結(jié)果出錯。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 方劑提取匯總 通過中醫(yī)傳承輔助平臺軟件“統(tǒng)計報表”功能選項的“方劑統(tǒng)計”，于“指定中藥”項目中先輸入“荊芥”，搜索含荊芥的方劑；再繼續(xù)輸入“連翹”，選擇“結(jié)果中查詢”，可導(dǎo)出所有含荊芥-連翹的方劑共77首。

1.5.2 藥物、四性、五味、歸經(jīng)、中醫(yī)疾病及證候頻次分析 運用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件中“基本信息”統(tǒng)計功能，選擇相應(yīng)目標計算頻次，對含荊芥-連翹劑中常用配伍藥材頻次由高到低排序，并用Excel進行列表分析。

1.5.3 運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)算法進行組方規(guī)律分析 應(yīng)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，對含荊芥-連翹方劑進行組方規(guī)律分析。將置信度(當(dāng)A藥物出現(xiàn)時，B藥物也出現(xiàn)的概率)設(shè)置為0.9，為提取既能體現(xiàn)不同藥材組合間的個性特征，又能抓住不同組合共性的核心藥材組合，將支持度(即藥材組合出現(xiàn)頻次至少占總處方數(shù)的頻率，支持度越高，越可體現(xiàn)藥材組合共性特征[10]。設(shè)置不同支持度數(shù)為，得到含荊芥-連翹方劑常用藥材組合規(guī)律，并將不同支持度下的藥材組合關(guān)聯(lián)關(guān)系進行網(wǎng)絡(luò)化展示。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計

2.1.1 常用藥物頻次統(tǒng)計 篩選出的77首方劑中藥物配伍涉及262味中藥，常與該藥對配伍的藥材有15味(頻次≥20)，以中國中醫(yī)藥雜志出版社出版的第十版《中藥學(xué)》為依據(jù)，按功效分6大類，以解表藥、清熱藥、活血化瘀藥為主，常配伍中藥依頻次由高到低為甘草、薄荷、桔梗等，詳見表1。

表1 含荊芥-連翹方劑常用配伍中藥(頻次≥20)

2.1.2 用藥性味及歸經(jīng)統(tǒng)計 262味藥物中，藥性按使用頻次高低主要分布為寒、溫、平、涼、熱，其對應(yīng)出現(xiàn)頻次依次為566、307、210、112、17次；藥味主要分布為苦、辛、甘、咸、酸、澀，其頻次分布為663、610、464、54、30、16次；篩選出的262味中藥以歸肺經(jīng)為最多，其次為胃經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)，詳見表2。

表2 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

2.1.3 證候統(tǒng)計 77首含“荊芥-連翹”的方劑中主治證候共27種，其中頻次最高的為風(fēng)熱犯表，其次為風(fēng)邪襲表證，出現(xiàn)頻次≥3的12種主治證候，詳見表3。

表3 含“荊芥-連翹”藥對的主治證候頻次(頻次≥3)

2.1.4 中醫(yī)疾病和西醫(yī)疾病統(tǒng)計 77首含“荊芥-連翹”方劑中主治中醫(yī)疾病共35種，其中頻次≥4的有15種，其主治病癥感冒、風(fēng)溫、眩暈(內(nèi)科)，口瘡、暴風(fēng)客熱、牙痛、喉痹、耳鳴(五官科)，痹病(骨科)等，見表4。其主治西醫(yī)疾病3種，其中頻次最高的3種西醫(yī)疾病依次為上呼吸道感染、流行性感冒、鼻竇炎。

表4 含有荊芥-連翹方劑的主治疾病(頻次≥4)

2.2 荊芥-連翹藥對組方規(guī)律分析

2.2.1 含“荊芥-連翹”的方劑治療風(fēng)熱犯表證的組方規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)的“數(shù)據(jù)分析”中“方劑分析”模塊中輸入“荊芥”，隨后再輸入“連翹”、“風(fēng)熱犯表證”檢索詞，點擊“結(jié)果中查詢”共得到含“荊芥-連翹”藥對主治風(fēng)熱犯表證的方劑35首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設(shè)定為0.9，當(dāng)支持度設(shè)定為20%時，可得到銀翹散加黃芩、防風(fēng)、羚羊角、梔子；隨著持度分別設(shè)定為10%和50%時，可得到銀翹散隨癥加減?？梢?，含“荊芥-連翹”藥對方劑中治療風(fēng)熱犯表證的核心藥物組合為銀翹散加減。含“荊芥-連翹”藥對方制劑治療風(fēng)熱犯表證的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示見圖1。

A.支持度10%

2.2.2 含“荊芥-連翹”藥對方劑治療風(fēng)邪襲表證的組方規(guī)律分析 按上述步驟，得到含“荊芥-連翹”主治風(fēng)邪襲表證的處方14首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設(shè)定為0.9，當(dāng)支持度分別設(shè)置20%時，提取的中藥較為全面，共38味，難以分析核心組合，繼續(xù)提高支持度，設(shè)定為40%時，可得到治療風(fēng)邪襲表證的藥物組合為桑菊飲加減，去菊花、蘆根，加荊芥、金銀花、牛蒡子、防風(fēng)、紫蘇葉、黃芩、梔子、白芷；當(dāng)支持度為50%時，可得到桑菊飲加牛蒡子、荊芥、梔子，去蘆根、菊花、杏仁；可見，含“荊芥-連翹”藥對方劑治療風(fēng)邪襲表證的核心藥物組合為桑菊飲，臨證常配伍黃芩、梔子清熱瀉火，白芷、防風(fēng)、淡豆豉等增強疏風(fēng)解表之力。含“荊芥-連翹”藥對治療風(fēng)邪襲表證的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

A.支持度20%

2.2.3 含“荊芥-連翹”藥對方劑治療感冒的組方規(guī)律分析 在“方劑分析”模塊中先后輸入“荊芥”“連翹”“感冒”，點擊“結(jié)果中查詢”共得到含“荊芥-連翹”藥對且主治感冒的處方49首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設(shè)定為0.9，當(dāng)支持度設(shè)置為10%，可見藥物組合較多，核心藥物顯示不明顯，當(dāng)支持度設(shè)定為20%時，可得到核心藥物組合為銀翹散加梔子、黃芩、羚羊角、防風(fēng)；當(dāng)支持度設(shè)定為40%時，可得到銀翹散去蘆根；可見，治療感冒的核心底方為銀翹散，辨證添加黃芩清上焦肺熱、羚羊角清熱解毒。含“荊芥-連翹”藥對成方制劑治療感冒的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

A.支持度10%

2.2.4 治療口瘡的用藥規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5的“數(shù)據(jù)分析”-“方劑分析”模塊中先后輸入“荊芥”“連翹”“口瘡”等檢索詞，點擊“結(jié)果中查詢”共得到處方10首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設(shè)定為0.9。當(dāng)支持度為40%時，外圍藥物偏多，共性難于辨別，當(dāng)支持度設(shè)定為50%時，可得到上清丸加石膏、生地、黃連、甘草；當(dāng)支持度設(shè)定為70%時，可得到上清丸加石膏、黃連，去川芎、荊芥；可見，治療口瘡的核心組合為上清丸加減，若陽明胃經(jīng)熱盛，火熱上沖，胃氣不降常加石膏、黃連以清中焦實火。含“荊芥-連翹”藥對成方制劑治療眩暈的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示見圖4。

A.支持度40%

3 討論

3.1 含“荊芥-連翹”藥對方劑的中藥配伍規(guī)律 從頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示，《中藥成方制劑》中含“荊芥-連翹”藥對的所有方劑共77首，涉及配伍中藥262味，配伍頻率較高(頻次≥20)的15味中藥根據(jù)功效主要可分為以下9類。(1)發(fā)散風(fēng)熱藥：薄荷、牛蒡子、淡豆豉。(2)發(fā)散風(fēng)寒藥：防風(fēng)、白芷。(3)清熱解毒藥：金銀花。(4)清熱燥濕藥：黃芩、黃連。(5)清熱瀉火藥：淡竹葉、梔子。(6)活血止痛藥：赤芍、川芎。(7)攻下藥：大黃。(8)清熱化痰藥：桔梗；補氣：甘草。表明《中藥成方制劑》含“荊芥-連翹”藥對的方劑中，最常配伍的藥物以解表藥為主，性味以寒溫、苦辛為主，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“風(fēng)淫于內(nèi)，治以辛涼，佐以苦甘；熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦”之訓(xùn)；配伍藥物主歸肺經(jīng)，性味辛涼苦甘，治病初起，加金銀花辛涼，荊芥芳香，散熱解毒，牛蒡子辛平潤肺，解熱散結(jié)，除風(fēng)利咽，皆手太陰藥也，提示含荊芥-連翹方劑是以外感風(fēng)熱疾病為治療的優(yōu)勢病種，根據(jù)疾病病位不同，辨證論治加入清熱、攻下、活血化瘀的中藥。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“肺合大腸，腸者，傳導(dǎo)之腑”，肺與大腸相表里是中醫(yī)理論重要觀點，積痰在肺，肺氣不降，腑氣不同則為秘，形成痰秘一證，故外感風(fēng)熱襲表，常配伍桔梗、大黃、甘草以宣肺、化痰、通腑。

3.2 含“荊芥-連翹”藥對方劑的組方規(guī)律 本研究顯示含“荊芥-連翹”藥對方劑的主治證候27種，主治中醫(yī)疾病35種。其常見的中醫(yī)疾病為感冒、風(fēng)溫、口瘡、暴風(fēng)客熱、眩暈、痹病。涉及中醫(yī)內(nèi)科、五官科、骨科等多種中醫(yī)疾病，其常見的主治證候為風(fēng)熱犯表證、風(fēng)邪襲表證、熱毒熾盛證、風(fēng)熱壅盛證、風(fēng)熱犯肺證、風(fēng)寒濕凝滯筋骨證；從藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖可得，《中藥成方制劑》中含“荊芥-連翹”藥對的方劑治療風(fēng)熱犯表及感冒均以“辛涼透表，清熱解毒”為原則，以銀翹散加減為核心組方，常配伍梔子、黃芩清熱瀉火，羚羊角、水牛角清熱解毒藥等。治療風(fēng)邪襲表證以桑菊飲加減為主方；治療口瘡以上清丸加減為主方，上清丸主清熱散風(fēng)，解毒通便，用于頭暈、耳鳴、目赤、鼻竇炎、口舌生瘡、牙齦腫痛、大便秘結(jié)。方中加入荊芥、連翹、防風(fēng)等辛散解表藥，配合清里通便，以達表里同治。無論風(fēng)熱犯表、風(fēng)邪襲表，還是感冒和口瘡，核心致病機制皆是外感邪氣引起。含“荊芥-連翹”藥對方劑主治西醫(yī)疾病以上呼吸道感染、流行性感冒、鼻竇炎為主，唐風(fēng)雷等[11]發(fā)現(xiàn)2.08%荊芥揮發(fā)油和16.67%連翹揮發(fā)油對金黃色葡萄球菌作用，殺菌率均達到99.90%以上。肖會敏等[12]研究發(fā)現(xiàn)連翹揮發(fā)油中的β-蒎烯對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、綠膿桿菌等均有抑制作用。因此可用于治療上呼吸道感染、鼻竇炎、腮腺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，與本次研究基本相符。此外，大量文獻表明，含荊芥-連翹藥對的經(jīng)典名方“荊芥連翹湯”在治療潰瘍性結(jié)腸炎，膝關(guān)節(jié)炎、痤瘡等有明顯的療效[13]。

3.3 含“銀翹-連翹”藥對相關(guān)成藥未來的研發(fā)方向 由中藥頻次及組方規(guī)律可知，目前含“荊芥-連翹”藥對的中成藥在臨床運用上主要治療主要以治療細菌、病毒感染等為主；含“荊芥-連翹”藥對的中成藥在治療潰瘍性結(jié)腸炎、膝關(guān)節(jié)炎等無菌性炎癥方面的研究較少，可作為未來相關(guān)新藥研發(fā)的重點。

4 小結(jié)

藥對最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的半夏秫米湯治療“胃不和則臥不安癥”，是歷代醫(yī)家長期臨證的經(jīng)驗總結(jié)，其遵循中藥配伍“相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反”原理，體現(xiàn)了四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)等中藥藥性理論，已成為現(xiàn)代中醫(yī)臨床常用的相對固定的配伍組合[16]。本次對《中藥成方制劑》含有荊芥-連翹的成方為研究目標，用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)建立數(shù)據(jù)庫，采用頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法，對配伍用藥、主治癥候和主治疾病進行統(tǒng)計分析，并對高頻疾病的組方規(guī)律進行分析。基于數(shù)據(jù)挖掘研究含荊芥-連翹藥對的方劑組方規(guī)律，為臨床運用荊芥-連翹藥對提供指導(dǎo)，為中藥新藥的創(chuàng)制提供處方來源，指導(dǎo)新藥研發(fā)。