沈 潔,張馨月
(1.海安市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科;2.海安市人民醫(yī)院普外科,江蘇 南通 226600)
非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最為常見的類型,患者早期癥狀不明顯,臨床上確診時(shí)多已處于中晚期,即使經(jīng)過手術(shù)治療,5年生存率仍較低[1]。免疫炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,并與患者臨床預(yù)后有關(guān),術(shù)前分析NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)影響因素,對(duì)于臨床上治療方案的及時(shí)調(diào)整和延長(zhǎng)患者生存期具有積極的指導(dǎo)意義。白蛋白(ALB)是可用于腫瘤疾病患者預(yù)后預(yù)測(cè)的常用指標(biāo),參與人體的免疫炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié),能反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[2];白蛋白堿性磷酸酶比值(AAPR)是ALB與堿性磷酸酶兩者的比值,能綜合反映機(jī)體炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),已被研究指出與前列腺癌、食管癌、膀胱癌等疾病的預(yù)后密切相關(guān),并可用于患者的預(yù)后評(píng)估[3-4]。而目前關(guān)于AAPR與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確,AAPR同樣可能在肺癌患者預(yù)后的評(píng)估中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。因此,本研究主要探討NSCLC患者術(shù)前AAPR與臨床預(yù)后的相關(guān)性,以期為改善NSCLC預(yù)后提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料回顧性分析海安市人民醫(yī)院于2018年3月至2020年3月期間收治的78例NSCLC患者的臨床資料。其中男性47例,女性31例;年齡43~82歲,平均(59.32±8.17)歲;鱗癌40例,腺癌34例,其他4例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)》[5]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)手術(shù)治療者;腫瘤TNM分期[6]Ⅰ ~ Ⅲ期者;術(shù)前未接受其他抗腫瘤治療者;術(shù)前1周接受ALB與堿性磷酸酶檢測(cè)者;術(shù)后完成2年隨訪,隨訪資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重感染、免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者;既往存在其他惡性腫瘤者;低度惡性腫瘤、癌肉瘤、肉瘤樣癌等患者;出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。
1.2 研究方法①所有患者均于術(shù)前1 d采集清晨空腹靜脈血3~5 mL,采用生化分析檢測(cè)儀(日本OLYMPUS公司,型號(hào):OLYMPUS AU2 700型)對(duì)患者血清ALB、堿性磷酸酶水平進(jìn)行檢測(cè),并計(jì)算AAPR。②采用受試者工作特征曲線(ROC)分析術(shù)前AAPR對(duì)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的診斷價(jià)值。③以術(shù)前AAPR診斷NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的ROC曲線最佳截?cái)嘀?.47為臨界值,將患者劃分為低AAPR表達(dá)組(35例,術(shù)前AAPR<0.47)與高AAPR表達(dá)組(43例,術(shù)前AAPR ≥ 0.47),對(duì)比分析術(shù)前AAPR水平與患者臨床特征的關(guān)系。臨床特征主要包括性別、年齡(≥ 60歲、<60歲)、腫瘤TNM分期、組織病理類型(腺癌、鱗癌、其他)、吸煙史、KPS評(píng)分、手術(shù)方式(肺葉切除、雙肺葉切除、全肺切除)、腫瘤直徑(>3 cm、 ≤ 3 cm)、術(shù)后輔助化療、是否合并糖尿病等情況。④所有患者均進(jìn)行隨訪追蹤至死亡日期或術(shù)后2年,隨訪方式為電話或門診,頻率為1次/3個(gè)月,記錄患者術(shù)后的生存情況與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并行Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析,統(tǒng)計(jì)患者的總生存時(shí)間(OS),比較低AAPR表達(dá)組與高AAPR表達(dá)組患者的生存率。⑤采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料均符合正態(tài)分布且方差齊,以(±s)表示,行t檢驗(yàn);采用ROC曲線分析術(shù)前AAPR對(duì)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的診斷價(jià)值;采用Kaplan-Meier繪制生存曲線,行Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析;采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 術(shù)前AAPR水平及其預(yù)測(cè)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的 ROC曲線分析78例NSCLC患者術(shù)前AAPR的平均水平為(0.43±0.17);78例NSCLC患者均順利完成隨訪,無(wú)數(shù)據(jù)刪失,隨訪2年期間共死亡24例,2年總生存率為69.23%。ROC曲線分析顯示,術(shù)前AAPR預(yù)測(cè)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的AUC為0.841(標(biāo)準(zhǔn)誤0.046,95%CI:0.752~0.931),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),敏感度為71.50%,特異度為82.70%,最佳截?cái)嘀禐?.47,見 圖1。
圖1 術(shù)前AAPR預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的ROC曲線
2.2 生存曲線分析低AAPR表達(dá)組中有17例患者死亡,高AAPR表達(dá)組患者中有7例患者死亡,低AAPR表達(dá)組患者2年生存率顯著低于高AAPR表達(dá)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲線如圖2所示。
圖2 低AAPR組與高AAPR組患者生存曲線圖
2.3 術(shù)前AAPR水平與患者臨床病理特征的關(guān)系以術(shù)前AAPR診斷NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的ROC曲線最佳截?cái)嘀?.47為臨界值,將患者劃分為低AAPR表達(dá)組(35例,術(shù)前AAPR<0.47)與高AAPR表達(dá)組(43例,術(shù)前AAPR ≥ 0.47)。低AAPR表達(dá)組中臨床分期為Ⅰ ~ Ⅱ期患者占比顯著低于高AAPR表達(dá)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 不同術(shù)前AAPR水平患者的臨床病理特征比較[ 例(%)]
2.4 影響NSCLC患者預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析單因素分析的結(jié)果顯示,腫瘤TNM分期為Ⅲ期、合并糖尿病、術(shù)前AAPR<0.47、術(shù)后未輔助化療患者的2年生存率分別顯著低于腫瘤TNM分期為Ⅰ ~ Ⅱ期、未合并糖尿病、術(shù)前AAPR ≥ 0.47、術(shù)后輔助化療患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。將單因素分析中有相關(guān)性的4項(xiàng)因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn),腫瘤TNM分期Ⅲ期、術(shù)前AAPR<0.47及術(shù)后無(wú)輔助化療是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR= 2.250、2.863、2.578,均P<0.05),見表2。
表2 影響NSCLC患者預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析
NSCLC是臨床上較為常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤,其臨床癥狀與原發(fā)病灶位置及其轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān),具有發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)及病死率高等特點(diǎn),為提高患者生存率必須重視篩查,早期診斷和規(guī)范化治療。本研究78例NSCLC患者術(shù)后2年生存率為69.23%,與王曉東等[7]研究結(jié)果一致。近年來,隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展,肺癌的診治技術(shù)也逐步完善,其治療效果獲得了較大的改善,但仍不能較好地改善患者的預(yù)后情況。因此臨床上對(duì)NSCLC患者的術(shù)后預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估對(duì)于盡早調(diào)整治療和干預(yù)方案并改善患者預(yù)后具有重要意義。
AAPR是ALB與血清堿性磷酸酶的比值,ALB能反映出機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和全身免疫反應(yīng),腫瘤患者由于自身營(yíng)養(yǎng)不良和腫瘤免疫反應(yīng)等,可影響肝臟合成ALB,進(jìn)而引起機(jī)體免疫能力下降,抵抗癌細(xì)胞的能力減弱[8-9]。堿性磷酸酶在腫瘤細(xì)胞上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化和骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,并能通過嘌呤信號(hào)通路影響炎癥反應(yīng),其水平升高可提示機(jī)體存在嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)[10-11]。因此AAPR可較好地評(píng)估患者機(jī)體炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。近年來,AAPR被認(rèn)為是與腫瘤疾病預(yù)后具有密切聯(lián)系的指標(biāo),相關(guān)研究證實(shí),術(shù)前AAPR水平與肺癌患者的中位生存期和無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān),若術(shù)前AAPR水平降低預(yù)示著患者經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。本研究中,ROC曲線分析顯示,術(shù)前AAPR預(yù)測(cè)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的ROC曲線AUC為0.841,敏感度為71.50%,特異度為82.70%,最佳截?cái)嘀禐?.47,提示術(shù)前AAPR水平對(duì)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外,低AAPR表達(dá)組患者2年生存率顯著低于高AAPR表達(dá)組,提示術(shù)前AAPR水平與NSCLC患者術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)。分析原因可能為,AAPR值降低,提示機(jī)體可能存在營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下等,間接提示腫瘤細(xì)胞侵襲性較強(qiáng),增加了患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而降低患者2年生存率[13-14];且胡珊珊等[15]在研究AAPR對(duì)NSCLC患者臨床結(jié)局的影響時(shí),亦發(fā)現(xiàn)AAPR水平降低與NSCLC患者術(shù)后生存率降低有關(guān)。
本研究中Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示,NSCLC患者術(shù)后2年生存率與患者腫瘤TNM分期、合并糖尿病、術(shù)前AAPR和術(shù)后輔助化療顯著相關(guān),且腫瘤TNM分期Ⅲ期、術(shù)前AAPR<0.47及術(shù)后無(wú)輔助化療是影響NSCLC術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可見AAPR<0.47與NSCLC患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。腫瘤TNM分期與患者的病情嚴(yán)重程度直接相關(guān),TNM分期為Ⅲ期的NSCLC患者相比于Ⅰ、Ⅱ期患者在術(shù)后具有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),因而預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高[16-17];術(shù)后輔助化療能抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散和增殖,提高臨床治療效果,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[18],因此臨床上針對(duì)Ⅲ期患者可在術(shù)后制定輔助治療策略,如放化療、靶向藥物治療等,并做到密切隨訪,以預(yù)防復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,提高生存率,改善患者預(yù)后。術(shù)前AAPR水平較低時(shí),提示機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增加,從而使堿性磷酸酶活性增強(qiáng),促使焦磷酸鹽途徑引發(fā)血管鈣化,從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管改變,引發(fā)相關(guān)心血管疾病,因此生存率較低[19-20]。因而,臨床上可通過檢測(cè)NSCLC患者術(shù)前AAPR以篩選患者術(shù)后預(yù)后不良的高危人群,并及時(shí)調(diào)整治療和干預(yù)方案,以幫助延長(zhǎng)患者生存期,改善預(yù)后。
綜上,術(shù)前AAPR水平與NSCLC患者術(shù)后預(yù)后密切相關(guān),其對(duì)NSCLC患者術(shù)后預(yù)后評(píng)估亦具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,且腫瘤TNM分期Ⅲ期、術(shù)前AAPR<0.47及術(shù)后無(wú)輔助化療是NSCLC患者術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,臨床可針對(duì)上述因素實(shí)施針對(duì)性干預(yù),改善預(yù)后。