仲蘇鄂，黃 勝，饒芒前，張文強(qiáng)

0引言

Weiss等[1]于1963年因虹膜及房角出現(xiàn)新生血管，伴眼壓持續(xù)升高，視力不可逆性喪失，眼球持續(xù)性脹痛，被命名為新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)。NVG主要繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血、缺氧性疾病，如增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(center retinal vein occlusion，CRVO)。隨著糖尿病及心腦血管疾病增多，NVG發(fā)病率相繼增加，已占難治性青光眼的30%[2]，為NVG選擇最佳治療方案已成為臨床眼科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。引起眼內(nèi)新生血管(neovascular, NA)形成重要因素是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表達(dá)?？筕EGF藥物在治療NVG中取得良好治療效果[3]。1998年EX-PRESS引流釘被批準(zhǔn)用于開角型青光眼[4]，隨著手術(shù)方法的改良，以及廣大臨床醫(yī)生對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不斷變化，其適用范圍逐漸擴(kuò)大，已逐步應(yīng)用在NVG、外傷性青光眼、炎癥性青光眼等難治性青光眼。目前大量研究抗VEGF藥物(雷珠單抗、康柏西普、貝伐單抗)聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation)及青光眼引流裝置(EX-PRESS,引流閥)植入三聯(lián)療法已成為治療NVG主流方式，已取得顯著治療效果[5-7]。玻璃體腔注射不同劑量康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝及EX-PRESS引流釘植入術(shù)對(duì)治療NVG的效果有否差異，未見相關(guān)報(bào)道，本文對(duì)此進(jìn)行研究，報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。收集我院2018-05/2020-09收治的NVG患者37例37眼。NVG診斷標(biāo)準(zhǔn)：前房角或虹膜根部可見新生血管，使用局部及全身最大劑量的降眼壓藥物后，眼壓仍>21mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已確診NVG；(2)既往否認(rèn)眼外傷史、眼部手術(shù)史；(3)既往患有視網(wǎng)膜靜脈阻塞或糖尿病視網(wǎng)膜病變史，否認(rèn)精神疾病史；(4)行眼底熒光血管造影檢查發(fā)現(xiàn)眼底有大面積無灌注區(qū)及新生血管，有行PRP指針；(5)能堅(jiān)持按要求隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其它類型青光眼；(2)患有眼部疾病如角膜白斑、白內(nèi)障、玻璃體積血等導(dǎo)致不能行PRP治療，或者患有嚴(yán)重眼底疾病需行玻璃體切除手術(shù)；(3)房角畸形、眼部感染史、外傷史、眼部手術(shù)史；(4)已注射過抗VEGF藥物，或者存在注射抗VEGF，EX-PRESS引流釘植入的禁忌證。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。試驗(yàn)研究前向納入研究的患者介紹試驗(yàn)項(xiàng)目具體情況，征得患者及家屬同意后簽署項(xiàng)目知情同意書。術(shù)前向患者及家屬告知手術(shù)目的、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，并簽署手術(shù)知情同意書。

1.2方法術(shù)前所有患者均接受眼科檢查，包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈、眼壓(intraocular pressure，IOP)、周邊前房深度、角膜中央厚度、房角、眼底、視野等檢查。

1.2.1玻璃體腔注射康柏西普及PRP 所有患者聚維酮碘清潔消毒結(jié)膜囊，常規(guī)表面麻醉，在顳上方距角鞏膜緣處4mm進(jìn)針玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，分別玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.03、0.05、0.08mL(含康柏西普0.3、0.5、0.8mg)。術(shù)后局部給予妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼。注藥后的3～5d，三組患者均行PRP治療，術(shù)前均充分告知患者及家屬激光風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，并簽署激光治療知情同意書。激光參數(shù)設(shè)置：能量250～400mW，曝光時(shí)間0.2s，光斑大小200～500μm，Ⅲ級(jí)光斑，光斑密度：1個(gè)光斑直徑間隔。

1.2.2EX-PRESS引流釘植入術(shù)PRP后1wk內(nèi)行EX-PRESS青光眼引流釘植入術(shù)。由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的主任醫(yī)師完成所有手術(shù)操作。利多卡因注射液3mL球后麻醉，制作以穹窿部為基底結(jié)膜瓣，角膜緣為基底鞏膜瓣大小3mm×4mm，約1/3～1/2厚度的四邊形，浸泡在濃度為0.3mg/mL的5-氟尿嘧啶的海綿置于鞏膜瓣下3min后，用500mL的生理鹽水沖洗。鞏膜瓣下角膜緣處用27G針行前房穿刺，并在穿刺口附近前房內(nèi)注入黏彈劑約0.1mL，植入引流釘，見引流管口滲水，恢復(fù)鞏膜瓣并在其兩上角縫合固定、鼻側(cè)及顳側(cè)各放置眼壓調(diào)節(jié)線一根，結(jié)膜復(fù)位并連續(xù)縫合固定，球結(jié)膜下注射地塞米松0.3mg，結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏并包扎術(shù)眼，術(shù)畢。術(shù)后醋酸潑尼松龍滴眼液每天4次，用藥1mo。術(shù)后1wk,根據(jù)眼壓情況間斷性拆除球結(jié)膜調(diào)解縫線，隨訪12mo。

1.2.3觀察指標(biāo)于術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12mo使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測BCVA及使用眼壓計(jì)測量眼壓值。觀察術(shù)后12mo患者前房有否出血、濾過泡瘢痕化、引流釘是否阻塞等并發(fā)癥情況。

觀察虹膜及房角NV消退情況，完全消退指裂隙燈下觀察虹膜及房角均未見到NV，部分消退指虹膜及房角NV均較前變細(xì)，無消退指是虹膜及房角NV無明顯變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用眼數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)<5，應(yīng)用Fisher確切概率檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析。對(duì)于手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)采用重復(fù)測量方差分析，進(jìn)一步兩兩比較均采用LSD-t檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.0167時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者術(shù)前一般資料比較本研究共納入NVG患者37例37眼，所有患者均完成隨訪，將術(shù)前注射不同劑量康柏西普分為低劑量組(0.03mL含康柏西普0.3mg)13眼；常規(guī)劑量組(0.05mL含康柏西普0.5mg)12眼；高劑量組(0.08mL含康柏西普0.8mg)12眼，三組患者術(shù)前一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患者術(shù)前一般資料比較

2.2三組患者手術(shù)前后眼壓比較三組患者手術(shù)前后眼壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=65.461，P時(shí)間<0.001；F組間=12.867,P組間<0.001;F交互=3.261，P交互<0.001)。三組患者術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的眼壓均較術(shù)前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1、3mo眼壓兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組患者術(shù)后6、12mo眼壓兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者手術(shù)前后眼壓比較

2.3三組患者手術(shù)前后BCVA比較三組患者手術(shù)前后BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=52.246，P時(shí)間<0.001，F(xiàn)組間=13.518，P組間<0.001；F交互=8.147，P交互<0.001)。三組患者術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的BCVA均較術(shù)前有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1、3、6mo BCVA兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后12mo BCVA兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者手術(shù)前后BCVA比較

2.4術(shù)后虹膜及房角NV消退情況玻璃體腔注射后3～5d三組患者虹膜及房角新生血管總消退情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.368，P<0.001)，高劑量組與低劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.132，P=0.003)，高劑量組與常規(guī)劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.154，P=0.015),常規(guī)劑量組與低劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.154，P=0.053)，見表4。

表4 術(shù)后虹膜及房角NV消退情況 眼(%)

2.5三組患者術(shù)后并發(fā)癥情況三組患者術(shù)后12mo并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 眼

3討論

NVG是一種繼發(fā)性青光眼，與視網(wǎng)膜缺血性疾病相關(guān)，其機(jī)制是眼底缺血、缺氧引起虹膜及房角新生血管，阻塞小梁網(wǎng)功能，導(dǎo)致眼壓升高的一類難治性青光眼，最終引起視力不可逆損傷的致盲性眼病[8-10]。降眼壓藥物對(duì)NVG患者治療效果欠佳，因此有效手術(shù)干預(yù)是非常有必要的。治療NVG常見手術(shù)方法包括：睫狀體破壞性手術(shù)、聯(lián)合絲裂霉素C的小梁切除手術(shù)、引流裝置植入術(shù)[11-12]。睫狀體破壞性手術(shù)及聯(lián)合絲裂霉素C小梁切除術(shù)其術(shù)后并發(fā)癥均較高，青光眼引流裝置植入術(shù)治療NVG治療效果不理想，但是安全性方面優(yōu)于小梁切除術(shù)，術(shù)后前房積血和濾過泡漏等并發(fā)癥遠(yuǎn)低于小梁切除術(shù)[13]。

目前使用青光眼引流裝置最多的是EX-PRESS引流釘[14-16]，其作用機(jī)制是通過將EX-PRESS引流釘植入鞏膜瓣下，建立鞏膜下腔與前房的引流通道，使房水引流到結(jié)膜瓣下，達(dá)到降眼壓效果。EX-PRESS引流器植入術(shù)治療NVG在降眼壓方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)小梁切除術(shù)[17-19]，其原因是EX-PRESS青光眼引流釘植入手術(shù)操作時(shí)間短，不需要切除小梁組織及周邊虹膜從而保持正常解剖結(jié)構(gòu)，其次青光眼引流釘特殊材料對(duì)濾過泡瘢痕化發(fā)生率較小梁切除術(shù)低。

抗VEGF藥物通過抑制VEGF與其受體結(jié)合而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管形成，有利于消除虹膜及房角NV，降低眼壓，為抗青光眼手術(shù)提供時(shí)機(jī)[19-21]。由我國自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白康柏西普，可阻斷VEGF-A釋放，抑制VEGF-B和胎盤生長因子表達(dá)，具有很強(qiáng)抗VEGF作用，于2014年上市以來，廣泛應(yīng)用于臨床，取得顯著療效。單一的玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療NVG效果是暫時(shí)的，配合眼底激光和抗青光眼手術(shù)是必須的[22-24]，玻璃體腔注射抗VEGF聯(lián)合PRP及青光眼引流物植入術(shù)治療NVG研究報(bào)道頗多[25-29]，都已取得良好治療效果，為NVG患者帶來福音。

玻璃體腔內(nèi)注射不同劑量康柏西普聯(lián)合PRP及EX-PRESS引流釘植入術(shù)治療NVG效果方面是否有所差異呢？目前尚未見報(bào)道。玻璃體腔注射康柏西普的常規(guī)劑量是0.5mg，增加或者減少注射劑量是否會(huì)對(duì)NVG治療效果有影響呢？本研究選擇0.3、0.8mg兩種劑量作為研究組，與常規(guī)劑量組作療效對(duì)比。研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射這三種劑量康柏西普聯(lián)合PRP及EX-PRESS引流釘植入術(shù)治療NVG均能取得較好治療效果，術(shù)后視力也有所恢復(fù)。這結(jié)果與趙媛等[30]及牛童童等[31]研究結(jié)果相吻合，在改善視力方面，玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP及EX-PRESS青光眼引流釘植入術(shù)更具有優(yōu)勢，其原因是手術(shù)對(duì)前房干擾少，減少抗代謝藥物滲入眼內(nèi)，術(shù)后炎癥反應(yīng)輕，從而使術(shù)后視力恢復(fù)更快。

我們研究發(fā)現(xiàn)隨著術(shù)后隨訪時(shí)間延長，術(shù)后12mo玻璃體腔注射0.8mg康柏西普高劑量組眼壓明顯低于低劑量組、常規(guī)治療組。BCVA提高幅度高劑量組也優(yōu)于其他兩組。分析原因可能是高劑量組消除虹膜及房角NV作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間久，導(dǎo)致再次引發(fā)NV時(shí)間也會(huì)推遲。其次對(duì)治療眼底視網(wǎng)膜病變所引起的黃斑水腫得到良好治療效果，使得術(shù)后視力提高幅度更加明顯。

本研究只是限于臨床觀察，建議在后期研究中加入基礎(chǔ)研究，注射不同劑量的康柏西普后，觀察前房及玻璃體腔內(nèi)VEGF濃度變化，有利于我們對(duì)臨床研究結(jié)果做更好分析判斷。其次本研究不足之處，樣本量少，隨訪時(shí)間短，有待于后期繼續(xù)研究。綜上所述，玻璃體腔注射0.8mg高劑量康柏西普聯(lián)合PRP及EX-PRESS引流器植入術(shù)治療NVG其效果更佳顯著，并發(fā)癥少。