王楠楠 鄭秀梅 黃秋凌 彭丹婷 吳亞萍 周杰文 寧 娜

(1 廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，廣州，510530； 2 廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司，廣州，510530)

腦卒中給全球帶來了巨大的疾病負擔[1-3]。2019年，腦卒中是全球第2大死因，全球估計有1 220萬腦卒中發(fā)病病例，1.01億腦卒中患病病例；發(fā)病病例中，缺血性腦卒中占62.4%[4]。其中，腦卒中年齡標化發(fā)病率在東亞國家最高，尤其中國，其次是東歐國家。而我國腦卒中現(xiàn)患人數(shù)居世界首位，腦卒中所致傷殘調(diào)整生命年高于其他所有疾病，發(fā)病率在過去20年呈上升趨勢[5-6]。盡管國際上已有多種治療方案用于腦卒中，減輕患者痛苦，但腦卒中致死率、致殘率仍居高不下[7-8]。因此，亟須探索其他治療手段，為腦卒中提供更多治療方案。

中醫(yī)藥在我國廣泛用于治療腦卒中已有多年，可以改善患者神經(jīng)功能缺損，具有多通路、多環(huán)節(jié)、多靶點、多向調(diào)節(jié)的特點和優(yōu)勢，從而發(fā)揮整體調(diào)理、標本同治的作用[8-9]。隨著經(jīng)濟全球化，中醫(yī)藥疾病防治的獨特優(yōu)勢逐漸引起國際關注。華佗再造丸是一種治療中風的經(jīng)典中成藥，由川芎、吳茱萸、冰片、馬錢子粉等組成，具有活血化瘀、化痰通絡、行氣止痛的功效，用于痰瘀阻絡之中風恢復期和后遺癥，癥見半身不遂、拘攣麻木、口眼斜、言語不清，并被多項指南和共識推薦用于腦卒中，可以有效提高腦卒中患者運動功能，改善神經(jīng)功能缺損，提高日常生活活動能力，減輕殘障程度[10-15]。

華佗再造丸用于治療我國缺血性腦卒中患者已有大量的臨床研究證據(jù)，對我國缺血性腦卒中患者的有效性和安全性得到驗證[10,13,16-17]。此外，華佗再造丸作為藥品已在全球29個國家或地區(qū)用于腦血管病的臨床治療，積累了大量的國際臨床用藥經(jīng)驗，但仍缺乏對國外其他人種的研究證據(jù)。為了補充華佗再造丸對其他人種的研究證據(jù)，促進中醫(yī)藥的國際化進程，在全球卒中發(fā)病率第2位的東歐地區(qū)白俄羅斯開展臨床研究，探索華佗再造丸治療斯拉夫人缺血性腦卒中的有效性和安全性，為全球缺血性腦卒中患者的治療提供多樣化臨床治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年11月至2015年8月明斯克第11臨床醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者2 074例，最終納入受試者44例作為研究對象。使用骰子法偽隨機數(shù)進行瞬間隨機分配，雙數(shù)為觀察組(n=26)，單數(shù)為對照組(n=18)，觀察組中男19例，女7例，年齡41～73歲，平均年齡(58.50±8.19)歲。對照組中男8例，女10例，年齡49～73歲，平均年齡(60.56±7.27)歲。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究為前瞻性的隨機對照試驗。研究及其修訂申請經(jīng)白俄羅斯國家心臟病學科學實踐中心倫理委員會批準，由明斯克第11臨床醫(yī)院完成。

1.2 診斷標準 急性缺血性腦卒中診斷標準：1)急性起?。?)局灶性神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；3)癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時以上；4)腦動脈CT血管成像(腦CT)或磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)排除腦出血和其他病變；5)腦CT或MRI顯示有梗死病灶[18-19]。缺血性腦卒中恢復期：缺血性卒中發(fā)病后的2周至6個月。

1.3 納入標準 1)年齡18～75歲，性別不限，斯拉夫人；2)符合缺血性腦卒中的診斷標準，前循環(huán)障礙，經(jīng)CT/MRI證實有梗死灶；3)發(fā)病在2周至3個月者；4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分4～14分者；5)患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)出血性腦卒中；2)短暫性腦缺血發(fā)作；3)影像學檢查為缺血性腦卒中而無臨床癥狀或體征的患者；4)臨床檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的腦卒中患者；5)妊娠或哺乳期婦女；6)合并嚴重肝腎功能不全者；7)正在參與其他臨床試驗患者；8)需要長期服用口服抗凝劑的心房顫動、腦卒中復發(fā)的高風險患者。

1.5 剔除與脫落及終止標準

1.5.1 病例剔除標準 1)納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準；2)納入后未曾用藥者。

1.5.2 病例脫落標準 1)觀察過程中自然脫離、失訪者，包括治療有效但不能完成整個療程，以致臨床資料不全等影響療效不能判定者；2)發(fā)生嚴重不良反應或不良事件與并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受臨床試驗而被終止試驗的病例。

1.5.3 終止試驗標準 1)試驗中出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良反應者，醫(yī)師判斷應該停止臨床試驗者；2)試驗期間出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或病情惡化，需要采取緊急措施者；3)受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗者；4)提出終止臨床試驗要求者。

1.6 治療方法 對照組給予常規(guī)治療，包括抗血小板、降壓、降糖和調(diào)脂治療。觀察組在對照組的治療基礎上給予華佗再造丸(廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司，國藥準字Z44020748)口服，8 g/次，2次/d。2組患者持續(xù)治療3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 NIHSS評分 測定治療前、治療1個月和治療3個月時NIHSS評分。

1.7.2 巴塞爾指數(shù)(Barthel Index，BI)評分 測定治療前、治療1個月和治療3個月時BI評分。

1.7.3 改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分 測定治療前、治療1個月和治療3個月時 mRS評分。

1.7.4 安全性指標 測定治療前、治療1個月和治療3個月時血常規(guī)、尿常規(guī)、糖化血紅蛋白、凝血四項水平和藥品不良反應、不良事件發(fā)生率。

1.8 療效判定標準

1.8.1 神經(jīng)功能評價 采用NIHSS評分評價患者神經(jīng)功能，總分42分，分值越高提示患者神經(jīng)損傷程度越嚴重。

1.8.2 日常生活能力 采用BI評分評價患者日常生活能力，包括洗澡、大便控制、桌椅轉移、平地行走等10項內(nèi)容，總分100分，分值越高提示患者日常生活能力越高。

1.8.3 神經(jīng)功能恢復狀況 采用mRS評分評價患者神經(jīng)功能恢復狀況，總分5分，分值越高提示患者神經(jīng)功能越差。見表1。

表1 mRS評分標準

1.8.4 安全性指標 測定血常規(guī)、尿常規(guī)、糖化血紅蛋白、凝血四項水平和藥品不良反應、不良事件發(fā)生率評價患者用藥安全性。

2 結果

2.1 2組患者NIHSS評分、BI評分比較 治療前2組NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對治療1個月和3個月的2組NIHSS評分采用t檢驗和協(xié)方差分析修正，修正前和修正后2組NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。進一步分析NIHSS量表各條目，治療1個月后觀察組NIHSS量表上肢運動項評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他各條目差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。將NIHSS量表上肢運動項治療前評分與治療1個月、3個月評分作差，分析顯示：治療1個月和3個月觀察組均比對照組下降更多，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

2組患者治療前、治療1個月和3個月，BI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 2組患者NIHSS評分、BI評分比較分)

表3 2組患者NIHSS評分各條目比較分)

續(xù)表3 2組患者NIHSS評分各條目比較分)

2.2 2組患者治療前后不同時間mRS評分比較 2組患者治療前、治療1個月和3個月，mRS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后不同時間mRS評分比較[例(%)]

2.3 2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糖化血紅蛋白和凝血四項比較 治療前、治療1個月和3個月，2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糖化血紅蛋白和凝血四項差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。試驗中2組患者均未出現(xiàn)藥品不良反應。見表5。

表5 2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糖化血紅蛋白和凝血四項比較

3 討論

盡管國際上已形成多種治療腦卒中的方案，腦卒中仍是全球第2大死因，以高發(fā)病率、高患病率、高致殘率著稱，給全球造成了巨大的疾病負擔[20-21]。因此，探索其他治療方案任重而道遠。華佗再造丸作為藥品已在全球29個國家或地區(qū)用于腦血管病的臨床治療，積累了大量的國際臨床用藥經(jīng)驗，但仍缺乏用于國外其他人種缺血性腦卒中的文獻報道，亟須科學的臨床研究證據(jù)。本研究選擇東歐地區(qū)斯拉夫人缺血性腦卒中患者為研究對象極具代表性，可以填補華佗再造丸國際化臨床應用的數(shù)據(jù)空白，為華佗再造丸的國際化臨床應用提供科學的臨床研究證據(jù)。本研究結果顯示，華佗再造丸治療1、3個月后，可以顯著改善患者NIHSS量表的上肢運動項評分，提示華佗再造丸可以促進斯拉夫人缺血性腦卒中患者上肢運動功能的恢復，與既往研究結果一致[13,22]。這可能與華佗再造丸中的馬錢子粉有關?，F(xiàn)代藥理學研究表明，馬錢子可以促進神經(jīng)功能恢復、增加脊髓興奮性，同時可以提高運動神經(jīng)的傳導速度，減輕神經(jīng)病變[23-24]。

腦卒中患者往往伴隨著炎癥損傷和氧化應激導致的腦卒中后繼發(fā)性腦損傷，而神經(jīng)和血管再生是腦損傷自我修復的重要機制；另外，動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素之一，而血液流變學或血脂異常與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展密切相關[12]。研究報道，華佗再造丸可以升高超氧化物歧化酶活性，降低血清丙二醛水平，具有抗炎、抗氧化作用；增強大腦中動脈缺血模型大鼠腦組織中缺氧誘導因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子mRNA表達水平，促進腦缺血后血管新生和神經(jīng)再生；抗血小板聚集，降低全血黏度和血漿黏度；降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，改善動脈硬化[11,13,22,25-27]。這提示華佗再造丸可能是通過抗炎、抗氧化、促進血管和神經(jīng)再生以及調(diào)節(jié)血液流變學和血脂來促進缺血性腦卒中患者功能恢復。

研究期間未觀察到華佗再造丸相關的藥品不良反應，與既往臨床研究結果一致[10,13,28]。綜上所述，華佗再造丸治療斯拉夫人缺血性腦卒中恢復期患者的有效性和安全性得到初步驗證。

本研究首次在東歐地區(qū)斯拉夫人中探討了華佗再造丸對缺血性腦卒中恢復期患者的治療效果，用藥患者位于腦卒中發(fā)病率全球第2位的東歐地區(qū)，具有代表性，為華佗再造丸的國際化臨床應用提供了重要的科學依據(jù)。此外，本研究也存在一定局限性：1)本研究為第1次在東歐地區(qū)斯拉夫人中開展的小樣本量探索性研究，樣本量較少；2)納入排除標準還需要根據(jù)斯拉夫人缺血性腦卒中患者的疾病特點進一步細化。因此，為進一步探索華佗再造丸對斯拉夫人缺血性腦卒中患者的有效性及安全性，還須以本研究為基礎，關注運動功能改善，進一步擴大樣本量，開展更高質量的臨床研究，提供更多的研究證據(jù)。