近日，中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍與研究員趙瀟在口服腫瘤疫苗方面取得進展。相關(guān)研究成果以“Antigen-bearing outer membrane vesicles as tumour vaccines produced in situ by ingested genetically engineered bacteria”為題，發(fā)表在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

作為體內(nèi)最大的免疫器官，腸道內(nèi)分布著機體70%-80%的免疫細胞，因此相比于常規(guī)的注射類疫苗，口服疫苗有望通過刺激腸道內(nèi)豐富的免疫細胞，從而激活免疫反應(yīng)來預(yù)防和治療疾病。此外，口服疫苗具有更好的患者依從性和更低的應(yīng)用成本。然而，嚴(yán)苛的消化道環(huán)境和復(fù)雜的腸道上皮屏障是口服疫苗面臨的主要挑戰(zhàn)；盡管有如脊髓灰質(zhì)炎等基于減毒活疫苗技術(shù)的口服疫苗成功用于傳染病防治，但通用的可設(shè)計抗原的口服疫苗體系仍十分有限。

聶廣軍和趙瀟研究團隊長期致力于疫苗體系的開發(fā)，特別是基于細菌外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）的疫苗體系研究。在前期研究中，科研人員利用基因工程技術(shù)、多肽分子膠水技術(shù)以及RNA結(jié)合蛋白技術(shù)，分別構(gòu)建了可快速展示多肽抗原或mRNA抗原的“即插即用”式OMV腫瘤疫苗載體（Nat.Commun.2021；Adv.Mater.2022）；通過基因工程技術(shù)和載體表面工程改造，構(gòu)建了DC細胞攝取增強型OMV疫苗載體以及攜帶PD1免疫檢查點抑制劑的OMV疫苗載體（Fund.Res.2022；ACS Nano 2020）；借助點擊化學(xué)原理，設(shè)計了可主動捕獲腫瘤抗原的原位OMV腫瘤疫苗（Small 2022）。

在前期工作基礎(chǔ)上，科研人員設(shè)計了一種基于在體工作細菌機器人的口服疫苗體系，并負載了腫瘤特異性抗原用于腫瘤的預(yù)防和治療。該口服疫苗體系通過控制基因工程細菌在腸道內(nèi)原位生產(chǎn)攜帶抗原的細菌外膜囊泡來實現(xiàn)免疫刺激。研究首先通過基因工程將腫瘤抗原融合表達在OMVs的表面，使這種基因工程改造的細菌機器人能夠在阿拉伯糖的誘導(dǎo)下分泌帶有腫瘤抗原的OMVs。該細菌機器人在口服后能夠克服嚴(yán)苛的消化道環(huán)境抵達腸道，此時通過口服阿拉伯糖能夠誘導(dǎo)細菌機器人在腸道內(nèi)原位生產(chǎn)攜帶有腫瘤抗原的OMVs。作為腸道菌群與機體免疫系統(tǒng)相互作用的天然媒介，OMVs可以有效穿透腸道黏液層和腸上皮屏障并被固有層中的抗原遞呈細胞攝取，最終在多種臨床前腫瘤模型中激活強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫記憶效應(yīng)。綜上，該團隊建立了一種基于在體工作細菌機器人的口服疫苗體系，通過負載腫瘤抗原能夠高效激活適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答；該體系將推進口服疫苗的開發(fā)，提高疫苗依從性并降低成本，在未來研究中，根據(jù)需要也可用于傳染病防治。

該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、中科院基礎(chǔ)研究青年團隊項目、國家自然科學(xué)基金等的支持。

（國家納米科學(xué)中心）