官 佐，古慶家,2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

鼻咽血管纖維瘤(juvenile nasopharyngeal angiofibroma，JNA)在組織病理學(xué)上是一種高度血管性的良性腫瘤，由致密結(jié)締組織、大量彈性纖維和血管組成。以嚴(yán)重且反復(fù)的鼻出血和持續(xù)性鼻塞為主要癥狀，約占所有頭頸部腫塊的0.05%～0.5%，且基本只發(fā)生于青春期男性，因此又被稱為“男性青春期出血性鼻咽纖維血管瘤”[1]。但目前有明確病例表明，JNA不只發(fā)生于青春期男性，在中年人及老年人，甚至女性依然可能發(fā)病[2]。雖然在病理組織學(xué)上JNA屬于良性腫瘤，但卻具有侵襲性生長的特性，由于腫瘤侵襲模式尚不明確，導(dǎo)致了JNA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要與腫瘤大小、腫瘤范圍、手術(shù)入路、手術(shù)方式及外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和能力等多方面因素相關(guān)[3]。雖然JNA在頭頸部腫瘤中并不常見，但近年來JNA的發(fā)病率卻存在上升的趨勢。綜合分析疾病相關(guān)的研究結(jié)論及診療方式，可提供更為廣泛的臨床思路，這對(duì)減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，規(guī)范臨床診療，改善疾病預(yù)后都是極為必要的事情。

1 JNA的起源

JNA確切的起源仍然存在爭議，此前人們普遍認(rèn)為JNA起源于鼻咽部，而近年研究中，Liu等認(rèn)為JNA可能起源于翼管，腫瘤從翼管起源后，首先侵犯蝶腭孔、蝶竇和翼腭窩，從而再由此向鄰近部位擴(kuò)散[3]。有觀點(diǎn)認(rèn)為JNA通常起源于后鼻孔，靠近蝶竇和蝶腭孔上緣。腫瘤呈擴(kuò)張性及破壞性生長，從而再擴(kuò)張到鄰近的鼻腔、鼻咽、副鼻竇、眼眶和顱底[4]。Colin等認(rèn)為JNA起源于后鼻孔和鼻咽部[5]。而根據(jù)Kairo等研究認(rèn)為JNA可能起源于腭鞘管[6]。目前關(guān)于JNA的起源有較多的假說，包括翼腭窩、蝶腭孔、翼管、后鼻孔、鼻咽部以及腭鞘管等。因?yàn)椴⒉幻鞔_的起源部位，也導(dǎo)致手術(shù)切除腫瘤后容易殘留微小病灶。JNA雖然起源地點(diǎn)尚不明確，但鼻咽部仍是最常發(fā)生并受累的部位。而目前有越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道鼻咽外血管纖維瘤，其最常出現(xiàn)在上頜竇，其次出現(xiàn)在篩竇和鼻中隔，也有出現(xiàn)在鼻前庭、下鼻甲尾端等其他極為罕見的部位[7]。鼻咽外血管纖維瘤的發(fā)生，也讓JNA的起源變得更加難以確定。

2 JNA的病因及性質(zhì)

JNA病因目前尚不明確，關(guān)于JNA的性質(zhì)，也是眾說紛紜,最主要的討論焦點(diǎn)集中在JNA是真正意義上的腫瘤還是血管組織畸形發(fā)育，亦或者是炎癥刺激等引起的增生性病變等其他性質(zhì)的疾病。在組織病理學(xué)上，JNA由致密結(jié)締組織、大量彈性纖維和血管組成。Beham等通過免疫組化與電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)鼻咽血管纖維瘤血管基底層不連續(xù)，壁細(xì)胞局部缺乏，平滑肌層不規(guī)則，認(rèn)為鼻咽血管纖維瘤是血管畸形[8]。Liang等通過對(duì)JNA進(jìn)行形態(tài)學(xué)研究及電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)JNA具有血管和纖維成分同步成熟趨勢，這和大多數(shù)血管瘤相似，認(rèn)為JNA很可能是血管錯(cuò)構(gòu)瘤或血管病理性和反應(yīng)性增生[9]。甚至有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為JNA是家族性腺瘤性息肉病在出現(xiàn)胃腸道癥狀之前的早期表現(xiàn)之一[10]。基于JNA多種可能存在的性質(zhì)，多年來專家學(xué)者們對(duì)于JNA病因進(jìn)行了諸多研究，而結(jié)論及假說眾多。因腫瘤常發(fā)生于青春期男性，有認(rèn)為是激素反應(yīng)導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生，且研究發(fā)現(xiàn)JNA表達(dá)了雄激素受體以及雌激素受體[11]，也有研究發(fā)現(xiàn)JNA存在基因改變及異常表達(dá)，提示基因也可能是疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因[12]，且多個(gè)研究表明，多種細(xì)胞因子水平變化參與疾病發(fā)生發(fā)展過程，甚至有報(bào)道認(rèn)為病毒感染可能與JNA存在相關(guān)性[13]。近年來眾多學(xué)術(shù)研究發(fā)現(xiàn)疾病各個(gè)方面的異常變化，從疾病整體到遺傳分子，提出了各種結(jié)論及假說，但目前對(duì)于JNA的病因及性質(zhì)尚不明確，需要未來進(jìn)一步探索研究。

3 JNA的診斷方式

3.1 特征及臨床表現(xiàn)JNA的診斷主要通過術(shù)后病理學(xué)檢查確定，術(shù)前診斷常通過患者的臨床表現(xiàn)以及鼻內(nèi)窺鏡下腫瘤特征，輔以計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)與磁共振成像(MRI)以及血管造影的影像學(xué)檢查[19]。鼻內(nèi)鏡觀JNA常表現(xiàn)為鼻咽部的紅色圓形或分葉形腫瘤，當(dāng)腫瘤增大可堵塞后鼻孔進(jìn)入鼻腔，形成鼻腔內(nèi)腫瘤占位表現(xiàn)。JNA患者典型的臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重且反復(fù)的鼻出血和持續(xù)性鼻塞，以及通常在確診前幾個(gè)月出現(xiàn)的鼻腔或鼻咽部腫塊，隨著腫瘤侵及鼻咽外其他部位，常伴有非特異性癥狀表現(xiàn)[1]。腫瘤侵入眶內(nèi)，可出現(xiàn)視力下降，復(fù)視，眼球動(dòng)度受損，眼球突出，隨著病情進(jìn)展，甚至出現(xiàn)眶尖綜合征表現(xiàn)[14]；侵入顱內(nèi)，可出現(xiàn)頭痛及顱內(nèi)神經(jīng)受壓癥狀，從而出現(xiàn)腦神經(jīng)損傷癱瘓，但也有可能沒有任何額外臨床癥狀的情況出現(xiàn)[15]；侵入鼻腔，可出現(xiàn)外鼻畸形，較大的腫瘤損害雙側(cè)鼻腔通暢性，更有可能危害嗅覺[16]；侵入翼腭窩，可引起面部疼痛，面頰腫脹隆起；壓迫咽鼓管咽口可引起耳閉塞感、耳鳴，甚至出現(xiàn)聽力下降；侵入翼管可引起干眼癥狀[17]。部分罕見病例，可發(fā)生腫瘤入侵口腔等其他罕見部位，而出現(xiàn)相關(guān)癥狀表現(xiàn)。也有報(bào)道表明JNA可隱匿性發(fā)病，而無典型臨床表現(xiàn)，包括以急性呼吸道梗阻為首發(fā)癥狀而就診[18]。癥狀表現(xiàn)的多樣性，也在一定程度上干擾了對(duì)疾病的判斷。

3.2 影像學(xué)檢查JNA影像檢查主要依賴于CT、MRI的影像以及數(shù)字減影血管造影(DSA)。CT圖像顯示JNA為軟組織腫塊，常累積翼腭窩，使上頜竇后壁彎曲，翼腭窩增寬，以及侵蝕周圍其他骨質(zhì)[19]。腫塊在特征性位置有邊界良好的分葉狀輪廓，在增強(qiáng)CT中呈現(xiàn)明顯強(qiáng)化，CT提供了良好的硬組織成像，可很好地顯示鄰近鼻竇骨質(zhì)、眼眶以及顱底的骨質(zhì)浸潤破壞，而根據(jù)浸潤破壞的范圍及嚴(yán)重程度，可提示術(shù)后殘留復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估腫瘤分期[19,20]。

與CT檢查對(duì)比，MRI在對(duì)JNA的檢查有更多優(yōu)勢。肌肉在T1加權(quán)圖像上腫瘤呈等信號(hào)或低信號(hào)，在T2加權(quán)圖像上呈等信號(hào)或稍高信號(hào)，因JNA具有纖維組織成分而具有內(nèi)在的低信號(hào)區(qū)，且具有明顯的彌散對(duì)比增強(qiáng)[20]，增強(qiáng)后MRI圖像可見明顯的強(qiáng)化血流空洞。這些特征有利于將JNA與其他病變區(qū)分開[19]。MRI檢查對(duì)軟組織對(duì)比度及成像能力表現(xiàn)更為優(yōu)越，對(duì)JNA顱內(nèi)入侵?jǐn)U展的檢測更敏感，且MRI可以很好區(qū)分JNA和鼻腔鼻竇內(nèi)留存的液體以及炎癥的粘膜組織，所以MRI能更好的顯示腫瘤邊緣，有利于引導(dǎo)術(shù)中瘤體的完整切除，減少術(shù)中術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21]。

DSA對(duì)于術(shù)前明確JNA的大小及部位以及其供血血管的來源及走形是極為重要的，JNA血供豐富，手術(shù)過程中常發(fā)生嚴(yán)重出血，出血增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，模糊手術(shù)視野，因此術(shù)前常對(duì)腫瘤行血管栓塞。DSA引導(dǎo)下對(duì)腫瘤供血血管行精準(zhǔn)栓塞，切斷腫瘤血供，可減少術(shù)中出血[19]。明確腫瘤血供也可減少非靶點(diǎn)栓塞而導(dǎo)致如失明等并發(fā)癥的發(fā)生。JNA血供常來源于頸外動(dòng)脈系統(tǒng)分支，且有接近30%的病例出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的供血[20]。雖然傳統(tǒng)上JNA血供常來源于單側(cè)頸動(dòng)脈系統(tǒng)，但有研究表明在大量病例中出現(xiàn)了雙側(cè)頸動(dòng)脈系統(tǒng)供血，術(shù)中因缺少對(duì)側(cè)重要供血血管的栓塞，也可導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)中出血，因此對(duì)于JNA術(shù)前行雙側(cè)動(dòng)脈系統(tǒng)DSA也是極為必要的[22]。

4 JNA的治療方式

4.1 外科手術(shù)治療外科手術(shù)治療是JNA主要治療方式，傳統(tǒng)為開放式手術(shù)，根據(jù)JNA浸潤范圍，可選擇設(shè)計(jì)不同的開放式手術(shù)入路，包括面中部脫套入路以及各種聯(lián)合開放式入路[23]。因鼻內(nèi)窺鏡技術(shù)的出現(xiàn)，自上世紀(jì)末，鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)開始替代傳統(tǒng)手術(shù)方式用于治療JNA。近年來，隨著鼻內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展與成熟，鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)開放式手術(shù)，成為治療JNA主流手術(shù)方式。對(duì)于較小的早期腫瘤患者，目前廣泛認(rèn)為鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)治療更優(yōu)于開放性手術(shù)方式。較開放式手術(shù)比較，鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)可以放大并多角度暴露手術(shù)視野，盡可能清除腫瘤組織，防止術(shù)后復(fù)發(fā)，且無面部瘢痕及骨質(zhì)截除，術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥更少[23,24]。對(duì)于晚期較大腫瘤患者，Garofalo等認(rèn)為開放性手術(shù)方式較鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)更為方便，開放性手術(shù)仍然是一種安全有效的手術(shù)方式[23]。Bosraty等通過回顧性研究，將局部控制情況及術(shù)后并發(fā)癥作為主要結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為治療較大腫瘤患者，內(nèi)窺鏡手術(shù)與開放手術(shù)一樣好，甚至更好[25]。雖然目前鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)作為JNA主流治療方式，但對(duì)于部分極廣泛腫瘤，鼻內(nèi)窺鏡不能完全有效觀察暴露手術(shù)范圍，開放式手術(shù)仍然可以是切除JNA的一線方法。同樣對(duì)于部分生長范圍廣泛的腫瘤，亦有選擇鼻內(nèi)窺鏡聯(lián)合開放式手術(shù)方式，既可避免單純鼻內(nèi)窺鏡不能完全暴露手術(shù)范圍的情況，從而完全清除腫瘤，避免腫瘤殘存，且較單純開放式手術(shù)侵入性更小，術(shù)后并發(fā)癥更少[26]。

4.2 血管栓塞因JNA高度血管化的特性，術(shù)中出血常是JNA手術(shù)過程中主要危險(xiǎn)因素。而目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)前血管栓塞是JNA治療的重要部分，其目的主要是在保持周圍組織正常供血的同時(shí)，對(duì)腫瘤的主要滋養(yǎng)血管進(jìn)行精確阻斷從而減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時(shí)間，改善手術(shù)視野，有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[27]。但目前較多研究對(duì)JNA術(shù)前血管栓塞作用提出了更多的觀點(diǎn)，有研究認(rèn)為術(shù)前血管栓塞能顯著減少中晚期JNA術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后復(fù)發(fā)沒有額外幫助[28]。以及有研究認(rèn)為術(shù)前血管栓塞輔助鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)治療JNA與單純鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)治療JNA比較，其術(shù)中出血、術(shù)后復(fù)發(fā)及手術(shù)并發(fā)癥等因素并沒有明顯差異性，只是單純肯定了鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)應(yīng)用于JNA治療中的價(jià)值[29]。近年來因血管栓塞而導(dǎo)致的如失明及面癱等不良后果的報(bào)道越來越多，因此雖目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)前血管栓塞對(duì)于JNA外科治療，特別是對(duì)于減少術(shù)中出血具有積極的作用，但其仍是一個(gè)有爭議的話題。

4.3 放射治療雖然外科手術(shù)治療是JNA首要治療方式，但因JNA強(qiáng)大的入侵式生長方式，以致部分包括顱底或顱內(nèi)受侵的患者不能行完全的手術(shù)切除，而且即使行手術(shù)切除，術(shù)后由于存在切除的不完全性，復(fù)發(fā)率也很高，因此選擇合適的輔助治療方案也是十分必要的。應(yīng)用放射治療JNA的歷史較為久遠(yuǎn)，亦是較為有效的方法，但是對(duì)于放療導(dǎo)致的疾病并發(fā)癥一直是較為爭議的話題[30]。近年來適形放療的使用提高了JNA放射治療的精準(zhǔn)度，增加了腫瘤的控制率，適度劑量的輻射可以在有效治療疾病的基礎(chǔ)上，明顯減少并發(fā)癥的發(fā)生，因此在權(quán)衡JNA治療方式上，放射治療可認(rèn)為是一種可行的治療手段[30,31]。

4.4 藥物治療目前JNA的病因尚不明確，但腫瘤具有基本只發(fā)生于青春期男性的這一特點(diǎn)，且JNA表達(dá)了性激素受體[11]。有研究表明，當(dāng)睪酮水平升高時(shí)，JNA生長速度會(huì)增加，因而存在關(guān)于JNA與雄激素受體阻滯劑相關(guān)的研究。氟他胺是一種雄激素受體阻滯劑，可干擾動(dòng)物和人體內(nèi)睪酮的結(jié)合，其最常見的副作用是乳房觸痛和男性乳房發(fā)育[32]。早前有初步研究表明氟他胺用于術(shù)前治療JNA可減小瘤體大小，從而有減少術(shù)中失血的可能性，被認(rèn)為是治療JNA可行的輔助治療手段[33]。但此后也有研究給出了不同的結(jié)論。Labra等研究否定了氟他胺輔助治療JNA的作用，認(rèn)為氟他胺對(duì)JNA大小并無影響，且在手術(shù)時(shí)沒有顯示出任何優(yōu)勢[32]。Thakar等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于青春期前和青春期后的病例，JNA對(duì)氟他胺的治療反應(yīng)不同，在青春期后的患者可發(fā)生明顯的腫瘤消退，而青春期前的患者反應(yīng)較小，甚至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況[34]。雖然目前藥物治療并非JNA主流治療方式，但不可否認(rèn)的是隨著研究的深入，藥物治療也存在廣泛應(yīng)用于JNA輔助治療的可能性。

綜上所述，雖然青少年鼻咽血管纖維瘤并不是一種常見疾病，但是近年來發(fā)病率卻有逐步上升的趨勢，臨床上JNA患者的診治仍較棘手。因?yàn)槟[瘤具有易出血等明確特征，故術(shù)前并不建議進(jìn)行病理學(xué)檢查，由于缺乏病理學(xué)證據(jù)，術(shù)前明確疾病診斷較為困難，但依靠CT、MRI以及血管造影等檢查可確定腫瘤大小、浸潤邊界以及性質(zhì)特征等，從而為疾病治療提供必要依據(jù)。因目前JNA病因不明，疾病的發(fā)生可能與多因素相關(guān)，因此現(xiàn)目前疾病的治療常為對(duì)癥的外科手術(shù)干預(yù)以及經(jīng)驗(yàn)性治療，但明確有效的治療方式，可根據(jù)不同的患者情況，選擇最優(yōu)的治療方案，從而達(dá)到最佳的預(yù)后，減少術(shù)后復(fù)發(fā)以及規(guī)避并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。繼續(xù)探索疾病病因及性質(zhì)，明確腫瘤來源及侵襲模式，也可為尋找更新、更有效的診斷及治療方式提供必要依據(jù)。