景 雪，楊興祥,2Δ

(1.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

自2019年12月底，新型冠狀病毒肺炎在全球開始流行。截至2021年10月27日。全球累計(jì)報(bào)告確診病例2.4億例，死亡超過(guò)490萬(wàn)例，截至2021年10月25日，全球疫苗接種已超過(guò)66億劑次[1]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)新型冠狀病毒診治進(jìn)展及未來(lái)展望作一綜述，以期對(duì)臨床診療和防控提供參考。

1 流行現(xiàn)狀

新型冠狀病毒(Coronavirus disease 2019,COVID-19)不斷進(jìn)化和變異，一些國(guó)家出現(xiàn)了傳播力更強(qiáng)、傳播速度更快的變異毒株，根據(jù)不同變異毒株傳播力、致病力的不同將其分為“值得關(guān)注的變異株(Variants of Concern，VOC)”和“感興趣的變異株(Variants of Interest，VOI)”。其中有5種VOC，分別為首次發(fā)現(xiàn)于英國(guó)的Alpha變異株、南非的Beta變異株、巴西的Gamma變異株、印度的Delta變異株以及最新發(fā)現(xiàn)的Omicron 變異株[2]。

Delta變異株首次發(fā)現(xiàn)于2020年10月。研究發(fā)現(xiàn)，Delta病毒感染者體內(nèi)的病毒載量、傳播速度均高于新冠病毒其他變異株，病毒清除所需時(shí)間較其他變異株長(zhǎng)[3],因此，感染Delta變異株的COVID-19患者臨床癥狀較其他變異株更為嚴(yán)重，發(fā)生突破性感染的概率也較其他變異株高。目前已知的是Delta變異株的傳播能力比英國(guó)Alpha變異株高40%，且感染Delta變異株的患者住院風(fēng)險(xiǎn)比Alpha變異株高2倍[3]。更有研究[4]指出, Delta病毒感染者體內(nèi)對(duì)中和抗體的抵抗性較其他變異株強(qiáng)，這使得感染者再次感染的風(fēng)險(xiǎn)比其他變異株更高。

Omicron 變異株是南非于2021年11月9日首次確認(rèn)， 11月24日向世界衛(wèi)生組織報(bào)告，該變異株刺突蛋白上有32個(gè)變異點(diǎn)，比Delta變異株多1倍，病毒載量是Delta變異株8～16倍，且再感染的風(fēng)險(xiǎn)較其他VOC增加，目前已取代Delta變異株成為南非新型冠狀病毒流行株[2]。目前推測(cè)Omicron 變異株可能是長(zhǎng)期存在于免疫功能缺陷的患者體內(nèi)，不斷進(jìn)化形成了新的變種。但該變異株的傳染性、致病力以及免疫逃逸等特性還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

2 診斷

新型冠狀病毒的檢測(cè)主要包括核酸檢測(cè)和血清學(xué)抗體檢測(cè)。疫苗接種工作的開展使得抗體檢測(cè)的意義降低。目前，核酸檢測(cè)陽(yáng)性依然是診斷新型冠狀病毒感染的金標(biāo)準(zhǔn)。新型冠狀病毒核酸檢測(cè)針對(duì)的主要是ORF1ab，N，E基因，而大部分新冠病毒變異株的變異位點(diǎn)位于其刺突蛋白上，因此，目前大多數(shù)的核酸檢測(cè)仍可用于診斷感染新冠病毒變異株的患者，包括Omicron 變異株[2]。

3 治療進(jìn)展

新型冠狀病毒感染尚無(wú)特效抗病毒藥物，臨床上多以控制基礎(chǔ)疾病診療、對(duì)癥、支持、免疫治療、適當(dāng)給予抗病毒治療、中醫(yī)中藥等綜合治療為主。

3.1 抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)最早用于治療埃博拉病毒，隨后發(fā)現(xiàn)它對(duì)SARS和MERS等多種冠狀病毒感染有效，在此次疫情初期，美國(guó)對(duì)部分COVID-19患者使用該藥后發(fā)現(xiàn)患者恢復(fù)時(shí)間可縮短，隨后便對(duì)瑞德西韋開展臨床研究，美國(guó)于2020年8月公布III其臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果( NCT04292730)顯示與標(biāo)準(zhǔn)治療效果相比，接受5天瑞德西韋治療的患者效果優(yōu)于接受10天治療的患者[5]。有研究[6]對(duì)瑞德西韋的療程和劑量進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在疾病的早期階段，尤其是在5天內(nèi)給予瑞德西韋治療且劑量小于200 mg/d，是能夠保證用藥安全性的。美國(guó)COVID-19治療指南小組[7]指出推薦優(yōu)先使用瑞德西韋，而不建議使用洛匹那韋/利托那韋以及其他的艾滋病毒蛋白酶抑制劑。

莫納匹拉韋(Molnupiravir)是一種核苷類似物，與瑞德西韋作用機(jī)制不同之處在于其主要是在病毒復(fù)制過(guò)程中過(guò)度突變，產(chǎn)生有缺陷的RNA片段，間接抑制病毒復(fù)制[8]。瑞德西韋是靜脈制劑，莫納匹拉韋是一種口服的抗病毒藥物，目前正處于III期臨床階段。2021年10月1日，默沙東公司聯(lián)合Ridgeback公司宣布[9], 在出現(xiàn)新冠癥狀5天內(nèi)服用該藥物的輕中度新冠患者與服用安慰劑的患者相比，住院率和死亡率可減少50%,且該藥物還被證明對(duì)所有新冠病毒變異株有效，包括Delta病毒，但對(duì)新的Omicron 變異病毒缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。

馬賽替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，Drayman等[10]通過(guò)對(duì)近2000種臨床藥物進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)，馬賽替尼能顯著抑制SARS-CoV-2中3CLpro蛋白酶的活性，在動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)馬賽替尼能顯著減少感染SARS-CoV-2的小鼠中的病毒載量，推測(cè)馬賽替尼用于治療COVID-19可能有一定效果。目前，馬賽替尼用于治療COVID-19患者的兩項(xiàng)II期臨床實(shí)驗(yàn)即將開展(NCT04622865、NCT05047783)，可持續(xù)關(guān)注后續(xù)的研究結(jié)果。

PAXLOVID是一種新型抗新型抗冠狀病毒口服藥物，由PF-07321332和利托那韋(Ritonavir)兩種成分組成，主要作用于SARS-CoV-2的主蛋白酶即3CLpro蛋白酶，其中PF-07321332主要是阻斷3CLpro蛋白酶活性，抑制病毒復(fù)制[11]，而利托那韋能抑制CYP3A4酶的活性[12]，從而延緩PF-07321332的代謝，使其在體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的高濃度，增強(qiáng)抗病毒療效。輝瑞公司于2021年11月5日公布其2/3期中期分析結(jié)果顯示PAXLOVID作為一種新型口服抗病毒藥物，能將COVID-19患者的住院風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%[13]。

3.2 免疫療法恢復(fù)期血漿中含有的中和抗體對(duì)新冠肺炎的治療有較好的效果。目前，基于新冠病毒中和抗體的藥物研發(fā)工作也逐漸開展，多種抗體樣藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如SCTA01、MW33、HLX70等，其中埃特司韋(Etesevimab)單抗和巴尼韋(Bamlanivimab)單抗聯(lián)合療法III期臨床數(shù)據(jù)顯示能使新冠肺炎患者由輕癥轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險(xiǎn)降低70%，死亡率能降低100%，并已獲得美國(guó)食品藥物管理局和歐洲藥品管理局的藥物緊急使用授權(quán)[14]。而BRII-196和BRII-198的active-2的III期臨床數(shù)據(jù)顯示該聯(lián)合療法用于容易向重癥進(jìn)展的COVID-19時(shí)，可使其住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約80%，并于2021年10月向美國(guó)食品藥物管理局提交緊急使用授權(quán)申請(qǐng)[15]。

3.3 抗炎治療糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)作用于免疫反應(yīng)的各個(gè)時(shí)期從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用。Lu等[16]的Meta分析顯示短期使用糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)緩解肺部炎癥、改善機(jī)械通氣狀態(tài)，但它并不能降低患者的病死率和縮短住院時(shí)間。Horby等[17]研究發(fā)現(xiàn)吸氧或機(jī)械通氣的新冠肺炎患者使用地塞米松后能降低其28天死亡率。美國(guó)COVID-19治療指南小組[7]指出對(duì)于需要氧療的新冠肺炎患者可建議使用地塞米松。

白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)是COVID-19患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，因此IL-6被認(rèn)為是重型及危重型COVID-19患者的潛在治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)包含10930例患者的Meta分析[18]顯示，與接受常規(guī)治療患者的預(yù)估死亡率為25%相比，接受IL-6受體拮抗劑的患者在28天內(nèi)的預(yù)估死亡風(fēng)險(xiǎn)為22%，更值得關(guān)注的是，同時(shí)接受IL-6受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者28天內(nèi)的預(yù)估死亡風(fēng)險(xiǎn)為21%。世界衛(wèi)生組織于2021年7月6日宣布將IL-6受體拮抗劑托珠單抗(tocilizumab)和沙利姆單抗(sarilumab)納入COVID-19患者可使用藥物名單中，并建議重型及危重型患者使用[19]。

4 疫苗研究進(jìn)展

世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)了8款可供緊急使用的新冠疫苗，分別為輝瑞/生物科技疫苗(Pfizer/BioNTech)、阿斯利康/牛津疫苗(AstraZeneca/Oxford)、阿斯利康(歐盟)疫苗(Astra Zeneca EU)、強(qiáng)生疫苗(Janssen)、莫德納疫苗(Moderna)、科興疫苗(CoronaVac)、國(guó)藥集團(tuán)疫苗(BBIP)和巴拉特生物技術(shù)公司疫苗(Bharat Biotech)。2021年9月10日，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心公布了一份最新疫苗保護(hù)效力證據(jù)[20],報(bào)告中指出在完整接種新冠疫苗后，新型冠狀病毒感染率可降低4倍，住院率可降低10倍，病死率可降低11倍，且接種疫苗對(duì)預(yù)防Delta變異株的感染也有保護(hù)作用。目前新型冠狀病毒疫苗種類主要包括病毒滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗。

4.1 病毒滅活疫苗我國(guó)國(guó)內(nèi)廣泛接種的新型冠狀病毒疫苗是病毒滅活疫苗，它技術(shù)成熟，安全行高，不良反應(yīng)小。目前以BBIBP-CorV為主，該疫苗的保護(hù)效力約79%[21]。CoronaVac也是一種常用的滅活疫苗，其III期臨床數(shù)據(jù)顯示其在土耳其的保護(hù)效力為91%[22]。

4.2 腺病毒載體疫苗Ad5nCoV目前已被證實(shí)對(duì)絕大多數(shù)SARS-CoV-2變異株能產(chǎn)生較好的免疫應(yīng)答，其III期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[23]，單針接種Ad5nCoV疫苗后，對(duì)新冠肺炎總體的保護(hù)效力為74.8%，對(duì)重癥的保護(hù)效力為可達(dá)到100%。最新研究[24]表明,6～17歲的兒童和青少年減量(0.3 ml，18歲及以上人群劑量為0.5 ml)接種一劑Ad5nCoV疫苗即可產(chǎn)生顯著高于成年人的IgG抗體和中和抗體，且安全性與耐藥性良好。Ad26.CoV2.s疫苗的III期臨床數(shù)據(jù)顯示單劑量接種后能有效預(yù)防中重度新冠肺炎的發(fā)生，對(duì)Beta變異株也有52%～81.7%的效果[25]。

4.3 重組蛋白疫苗智飛生物于2021年8月公布重組蛋白疫苗III期關(guān)鍵數(shù)據(jù)顯示ZF2001對(duì)新冠病毒的總體保護(hù)效力為82%，其中對(duì)Alpha變異保護(hù)效力為92%，Delta為78%，對(duì)重癥及死亡病例保護(hù)效力為100% ,且在第二針和第三針間隔時(shí)間較長(zhǎng)者對(duì)新冠病毒的保護(hù)效力更好[26]。2021年9月22日，SCB-2019作為重組蛋白新冠病毒候選疫苗在全球關(guān)鍵性的II/III期臨床實(shí)驗(yàn)中成功達(dá)標(biāo)，數(shù)據(jù)顯示其對(duì)全部新冠肺炎毒株的總體保護(hù)效力為67%，對(duì)Delta變異株引起的任何嚴(yán)重程度新冠肺炎的保護(hù)效力為78.7%[27]。

4.4 核酸疫苗核酸疫苗主要包括DNA疫苗和mRNA疫苗。在2021年9月印度批準(zhǔn)了一種無(wú)需針頭注射的疫苗：ZyCoV-D，作為全球首個(gè)用于人類的DNA疫苗，其對(duì)有癥狀的新冠肺炎患者的保護(hù)率為67%[28]。目前已獲準(zhǔn)緊急使用的mRNA疫苗有兩種，即輝瑞/BinNTech的疫苗和Moderna公司的疫苗，前者的疫苗保護(hù)率可達(dá)95%，后者可達(dá)94%[21]。耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表了一篇研究[29]證實(shí)目前現(xiàn)有的兩種mRNA疫苗可以預(yù)防十幾種新型冠狀病毒變異株，包括Delta變異株。

5 小結(jié)及展望

新型冠狀病毒仍在全世界范圍廣泛傳播，變異毒株也在不斷出現(xiàn)，對(duì)全球公共衛(wèi)生健康造成了極大的威脅。采取有效的防控措施，落實(shí)傳染病“四早”原則是重要防控措施。目前，新冠肺炎尚無(wú)特效藥，迫切需要在既往冠狀病毒治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加快針對(duì)新型冠狀病毒藥物的研發(fā)，尤其是針對(duì)新型冠狀病毒的多個(gè)抗病毒靶點(diǎn)的新藥研發(fā)，如ACE2、3CLpro蛋白酶、RNA聚合酶抑制劑等靶點(diǎn)，讓新型冠狀病毒肺炎變得有藥可治。其次，需對(duì)SARS-CoV-2及其變異株開展持續(xù)監(jiān)測(cè)并分析其生物學(xué)特性，警惕新冠病毒及其變異株引起的突破性感染，尤其密切關(guān)注近期出現(xiàn)的Omicron變異株，監(jiān)測(cè)現(xiàn)有疫苗及治療方法對(duì)變異株的療效。最后，注重疫苗的研發(fā)及保護(hù)作用的監(jiān)測(cè)，由于新型冠狀病毒變異毒株不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有疫苗不能完全覆蓋所有變異株，因此需要開發(fā)針對(duì)不同位點(diǎn)的疫苗，結(jié)合當(dāng)下疫情對(duì)疫苗體系進(jìn)行調(diào)整。新冠疫苗是目前預(yù)防新冠病毒感染的有效措施，雖然疫苗的廣泛接種降低了COVID-19重癥率和死亡率，但仍有再次感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前，全國(guó)各地逐漸開展“第三針”疫苗，需監(jiān)測(cè)疫苗的保護(hù)作用、持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)等以及對(duì)現(xiàn)有疫苗針對(duì)變異株保護(hù)作用進(jìn)行評(píng)估，尤其是Omicron變異株，為后續(xù)的疫苗研發(fā)及接種提供參考。中和抗體藥物研發(fā)是目前熱點(diǎn)之一，主要針對(duì)S蛋白的IgG亞型，而針對(duì)IgA、IgM的中和抗體以及其他形式的抗體藥物也在緊急研發(fā)中，因此，關(guān)注新型冠狀病毒藥物研發(fā)及疫苗進(jìn)展，為COVID-19的治療和預(yù)防提供更多的選擇。