張 樂，陳 悅,陳姿伶，鐘梁秋月

(西安交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院牙周病科，陜西 西安 710004)

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GCs)屬于一種類固醇皮質(zhì)激素，在20世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)有抗炎和免疫抑制的作用。目前廣泛應(yīng)用于自身免疫性、炎癥性和過敏性疾病[1]，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[3]、皮肌炎[4]、移植排斥反應(yīng)和哮喘[5]等。但是長期GCs治療，會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，其中對牙周健康也會造成一定的影響，如對牙周軟硬組織的破壞，同時(shí)對牙周炎的病程發(fā)展也有一定促進(jìn)作用。本文討論了GCs治療對牙周組織的影響，以及對于需要長期GCs治療的患者，牙周病的治療策略。

1 GCs與牙周病

牙周病患者中血漿皮質(zhì)醇水平常較健康者高，尤以男性患者明顯。若此時(shí)因全身疾病需應(yīng)用GCs治療時(shí)，患者體內(nèi)GCs水平將會明顯升高，從而可能影響牙周組織自身的修復(fù)能力、破壞炎癥性牙周軟硬組織和加速牙周炎癥的進(jìn)展。

1.1 GCs破壞健康牙周組織的修復(fù)能力 GCs作為藥物進(jìn)行治療系統(tǒng)疾病時(shí)，即便在牙周組織健康的狀況下，也可能會影響牙周組織中成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能，從而影響牙周組織的修復(fù)能力。GCs會通過直接或間接的途徑促進(jìn)骨溶解，同時(shí)使牙周組織的修復(fù)能力下降。Compston[6]認(rèn)為，在健康骨組織中，骨吸收和骨形成過程是動態(tài)平衡的，而GCs治療后，早期可能出現(xiàn)一定程度骨吸收的增加并伴隨著骨形成的抑制，使動態(tài)平衡被打破，造成骨快速丟失，從而出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)。當(dāng)此時(shí)的牙周狀態(tài)處于炎癥環(huán)境下，一旦出現(xiàn)牙周組織的破壞，機(jī)體將不能及時(shí)進(jìn)行有效的修復(fù)，同時(shí)GCs使膠原合成下降，從而牙周膜的機(jī)械屏障作用進(jìn)一步減弱，導(dǎo)致細(xì)菌更易入侵牙周組織,使其破壞進(jìn)一步加重[7]。

1.2 GCs對炎癥性牙周軟硬組織的影響 骨質(zhì)疏松患者易感牙周病，并使牙周炎進(jìn)展速度和嚴(yán)重程度增加[8]。有橫斷面和縱向研究表明，全身性骨質(zhì)疏松和總骨量與頜骨局部的骨質(zhì)疏松和牙槽骨丟失密切相關(guān)[9]。近幾十年，大多數(shù)關(guān)于骨質(zhì)疏松與牙周炎相關(guān)性的研究，都集中于絕經(jīng)后或一些疾病并發(fā)癥所致的骨質(zhì)疏松對牙周附著喪失造成的影響[10]，而GIOP對牙周組織的影響也是重要因素之一。動物實(shí)驗(yàn)表明[11-14]，長期或大量應(yīng)用GCs可以誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥，GIOP會加重牙周局部炎癥破壞的程度，使牙槽骨厚度和骨量顯著減少，尤以根分叉區(qū)為嚴(yán)重[15]。組織學(xué)結(jié)果表明，成骨細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞間基質(zhì)、牙槽骨高度、成纖維細(xì)胞數(shù)量減少且散在，且膠原纖維數(shù)量顯著減少[12]。值得注意的是，即便減少GCs劑量，可能仍會有類似的破壞存在，有學(xué)者認(rèn)為這些異常改變的機(jī)制可能是影響了牙周蛋白基質(zhì)的代謝[14]。

GCs在牙周炎中的作用主要體現(xiàn)在對成骨細(xì)胞數(shù)量及功能的影響。有研究表示，GCs環(huán)境下，基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞中巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor，M-CSF)及RANKL的表達(dá)增加了，并降低其可溶性誘餌受體骨保護(hù)素的表達(dá)[16]，從而促進(jìn)了骨吸收和降低成骨細(xì)胞活性。同時(shí)，長期暴露于GCs環(huán)境下，還會通過WNT/β-catenin通路[17](成骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵調(diào)控因子)直接影響前成骨細(xì)胞，即間充質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞系的細(xì)胞分化，而非向成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞凋亡增加。其次，GCs還會導(dǎo)致破骨形成和破骨細(xì)胞壽命的延長。另一方面，長期的皮質(zhì)類固醇治療會減少胃腸對鈣的吸收[18]，誘導(dǎo)高鈣尿，可提高血清甲狀旁腺激素水平，從而進(jìn)一步增加牙槽骨吸收。

然而，有學(xué)者認(rèn)為GCs并不是會加重所有牙周病的臨床癥狀。動物實(shí)驗(yàn)表明[19]，GCs局部注射到牙齦組織中，毛細(xì)血管通透性會降低，漿細(xì)胞和肉芽組織會減少，膠原合成受到抑制，使出血性和退行性牙齦炎的臨床癥狀得到改善。目前針對GCs對牙周組織造成破壞的說法還模棱兩可。其中原因可能包括用藥劑量不同，以及不同患者群體正在服用的藥物之間的相互作用不同等。盡管皮質(zhì)類固醇具有公認(rèn)的抗炎和免疫抑制作用，但應(yīng)用于伴有牙周炎的全身炎癥性疾病的治療時(shí)，需要密切觀察其牙周炎癥的進(jìn)展情況及相應(yīng)的控制情況。

1.3 GCs加速牙周組織炎癥的進(jìn)展 GCs顯著的抗炎作用一旦應(yīng)用于牙周感染環(huán)境下時(shí)，似乎會加重疾病的進(jìn)展過程。動物研究證實(shí)[15,20]，全身應(yīng)用GCs會加重、加速實(shí)驗(yàn)性牙周炎的牙周組織破壞，組織學(xué)上表現(xiàn)為牙周組織中炎癥浸潤得更明顯，甚至局部出現(xiàn)牙骨質(zhì)表面吸收區(qū)。此外，在該環(huán)境下，菌斑的存在可能會刺激炎癥細(xì)胞浸潤的更明顯且牙槽骨破壞更嚴(yán)重，菌斑仍是控制牙周組織炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在全身應(yīng)用GCs時(shí)，菌斑的控制可能需要盡可能徹底且更頻繁，從而減小這類易感環(huán)境下，GCs可能誘導(dǎo)的菌斑對牙周組織的不良反應(yīng)。

2 GCs與牙周相關(guān)治療

2.1 GCs與牙周正畸 正畸矯治的生物學(xué)基礎(chǔ)包括頜骨的可塑性、牙骨質(zhì)的抗壓性、牙周膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。牙槽骨是高度可塑性的組織,矯治過程中骨的變化主要是破骨與成骨之間平衡的生理過程,而GCs正是打破了這種骨的改建平衡，從而造成的GIOP可能會影響正畸效果。有動物實(shí)驗(yàn)評估了GCs對正畸牙齒移動(Orthodontic tooth movement,OTM)的影響。Kalia等[21]在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長期給藥組和短期給藥組的大鼠牙齒移動率都增加了,且長期給藥組的移動率是明顯高于短期給藥組，這可能是提高了機(jī)體對甲狀旁腺激素的敏感性,使得骨的周轉(zhuǎn)率增加了。形態(tài)學(xué)鑒定技術(shù)分析也肯定了GCs環(huán)境下骨更新率的變化。故Kaslia提出接受GCs治療者，若能將不良反應(yīng)控制到最低,是可以進(jìn)行正畸治療的。短期用藥者,應(yīng)推遲正畸直至GCs治療結(jié)束并停藥為止；若已接受正畸治療,應(yīng)將正畸力控制到最小,并延長復(fù)診的間隔時(shí)間；對于長期用藥者,由于牙齒移動的速度增加,應(yīng)增加調(diào)整正畸力的頻率。目前關(guān)于GCs與OTM之間關(guān)系的研究大多局限于動物實(shí)驗(yàn)，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致，最近一項(xiàng)動物模型的研究述評中表示[22]，這種結(jié)果的不一致性可能是由于所評估的研究方法不一致。目前GCs對正畸牙齒移動的影響仍存在爭議，仍需更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究來證明兩者間的關(guān)系。

2.2 GCs與牙周種植 如今種植技術(shù)日益成熟，種植義齒也逐漸被人們廣泛接受。種植的質(zhì)量主要與骨質(zhì)和骨量相關(guān)，而長期進(jìn)行GCs治療可能造成的GIOP對種植的影響也不容忽視。種植過程中成功的關(guān)鍵因素是種植體周圍的骨結(jié)合程度，而在GIOP中，骨的再生能力受損，主要涉及成骨細(xì)胞(Osteoblast,OB)活性的改變，這可能要?dú)w因于細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)的變化影響了OB與ECM的黏附，或者是由于黏著斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)等蛋白質(zhì)對黏附介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng)的改變。Perinpanayagam等[23]取骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)或骨關(guān)節(jié)炎患者的OB，發(fā)現(xiàn)來自O(shè)P部位的OB不像非骨質(zhì)疏松的OB那樣附著和擴(kuò)散。并且在OP的OB中，早期黏附介導(dǎo)的事件，如細(xì)胞黏附、附著和通過磷酸化酪氨酸的FAK信號可能會改變。當(dāng)延長地塞米松治療期(長達(dá)3周)時(shí)，顯示了FAK蛋白水平和FAK磷酸化酪氨酸信號通路受到影響，而磷酸化的FAK與FAK水平的升高無關(guān)，進(jìn)一步表明FAK參與減少細(xì)胞黏附性的可能性。但也有研究在GIOP組中未發(fā)現(xiàn)顯著性差別[24]。

3 GCs對牙周組織影響的調(diào)控

現(xiàn)已有許多形態(tài)學(xué)研究描述了GCs對牙周組織的影響，強(qiáng)調(diào)了當(dāng)長期GCs治療的患者牙周組織處于炎癥時(shí)，GCs即成為加重和加快牙周組織破壞的風(fēng)險(xiǎn)因素，而針對這些可能存在的影響，很多學(xué)者提出了不同方式來改善長期GCs治療患者的牙周狀況。

3.1 氟化物 氟化物已被證明對致齲菌的生長及產(chǎn)酸有顯著的抑制作用[25]。有學(xué)者提出氟化物還有一定的骨保護(hù)作用。NaF被證明可以通過增加 Runx2 和 Osterix 的表達(dá)水平部分地刺激成骨細(xì)胞的成骨，并且在500 μmol/L水平時(shí)效果最佳[26]。而后在被誘導(dǎo)為實(shí)驗(yàn)性牙周炎的大鼠飲用水中加入500 μmol/L 的NaF，30 d后發(fā)現(xiàn)NaF 治療顯著降低了實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙周組織中的多形核白細(xì)胞的浸潤，且免疫組織化學(xué)分析顯示，在NaF治療的實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠中 Runx2 的表達(dá)增加。Bhawal 等[27]的研究表示，NaF可以阻斷RANKL對活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-核因子(NFAT)C1的誘導(dǎo)作用，從而抑制組織蛋白酶K和MMP-9的表達(dá)，最終抑制了RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成。其次，氟化物還被應(yīng)用于修飾種植體表面[28]，來提高種植體的存活率及限制種植部位的骨丟失。但當(dāng)長期氟暴露超過推薦限度1.5 mg/L(WHO)時(shí)，再加上低鈣攝取量，可以導(dǎo)致牙齒的嚴(yán)重磨損和下頜骨質(zhì)量的嚴(yán)重?fù)p害[29]，這對于GIOP者維護(hù)牙周組織的完整性是十分不利的，所以在推薦氟化物作為潛在治療方式來保護(hù)GIOP的牙周組織時(shí)，需要控制劑量，同時(shí)注意補(bǔ)充鈣的攝取，限制氟在體內(nèi)的過多吸收。目前針對GIOP者使用氟化物作為預(yù)防牙周破壞的相關(guān)實(shí)驗(yàn)還較少，還需要更充分的實(shí)驗(yàn)提供一種適宜的使用方式及使用劑量。

3.2 他汀類藥物 他汀類藥物是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，從而降低內(nèi)源性膽固醇的合成能力，在臨床上常被用于治療高膽固醇血癥和心血管疾病。除了其調(diào)血脂的作用，近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還有顯著的調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、骨保護(hù)和抗氧化的作用，可能對GCs治療下的牙周組織有益。全身應(yīng)用阿托伐他汀(Atorvastatin,ATV)時(shí)可以減少GCs環(huán)境下牙周炎的牙槽骨骨丟失量，甚至達(dá)到完全保護(hù)骨完整性的作用，且可逆轉(zhuǎn)以中性粒細(xì)胞為標(biāo)志的白細(xì)胞增多，這些結(jié)果都可以解釋為ATV的抗炎和骨保護(hù)作用[29]。以ATV為代表，他汀類藥物的抗炎活性表現(xiàn)在：促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8)表達(dá)的降低，及他們的調(diào)節(jié)因子TGF-β和IL-10的升高[30-32]，且可以抑制MMP-2、MMP-9、MMP-1和MMP-8[33]；一些體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在降低了炎性反應(yīng)的同時(shí)，顯著降低了RANK/RANKL和增加了OPG的作用[34-35]，還誘導(dǎo)了成骨細(xì)胞中骨涎蛋白2(BSP2)的表達(dá)[34]。這對其骨保護(hù)作用是意義重大的。除此之外，他汀類藥物還可能通過前烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶減少底物(包括法尼基焦磷酸和香葉基焦磷酸酯)，來抑制靶蛋白的預(yù)烯化，最終抑制破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架成熟，同時(shí)，通過減少蛋白預(yù)烯化和磷脂酰肌醇-3激酶途徑來刺激成骨細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。這可能與他汀類藥物抑制了Wnt/β-catenin通路有關(guān)，從而阻止了GCs環(huán)境下，間充質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞系的細(xì)胞分化，維持了其向成骨細(xì)胞的正常分化。他汀類藥物還被證明可以通過增強(qiáng)過氧化氫酶、血紅素加氧酶1(HO-1)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制NADPH氧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激[35-36]，進(jìn)一步保護(hù)成骨細(xì)胞，且可以提高堿性磷酸酶(ALP)活性。這些研究結(jié)果都證明了他汀類藥物在骨保護(hù)方面的優(yōu)勢，可以抑制破骨細(xì)胞的生成的同時(shí)刺激成骨細(xì)胞分化，強(qiáng)調(diào)了他汀類藥物促骨組織愈合、減少骨丟失的特性。全身或局部應(yīng)用時(shí)[36]，從組織學(xué)及影像學(xué)角度都可以觀察到包括附著水平及骨組織在內(nèi)的牙周組織的部分再生，甚至能夠達(dá)到完全逆轉(zhuǎn)牙周破壞的程度。這提示他汀類藥物再GCs治療時(shí)，有保護(hù)骨組織、促進(jìn)骨再生和減少軟組織炎癥方面的潛力。

3.3 低能量激光治療 系統(tǒng)性因素和藥物的不良反應(yīng)是傳統(tǒng)牙周治療方案的戰(zhàn)略性挑戰(zhàn)，這促使需要提出一些補(bǔ)充療法來補(bǔ)償這些復(fù)雜因素存在下的牙周修復(fù)過程。利用低能量激光治療(Low-level laser therapy,LLLT)作為一種非侵入性的生物調(diào)節(jié)療法，有助于減輕疼痛和減少炎癥，同時(shí)促進(jìn)愈合和組織修復(fù)過程，因?yàn)長LLT可以增加細(xì)胞活力刺激線粒體和細(xì)胞膜感光細(xì)胞ATP的合成，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖率，同時(shí)利于修復(fù)過程，誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖及分化，并增加膠原的合成[37]。Migliario等[36]認(rèn)為980 nm 照射后活性氧(Reactive oxygen species,ROS)增加，這影響了細(xì)胞增殖率。同時(shí)，980 nm 波長的半導(dǎo)體激光主要在45 J/cm2、0.75 W和0.75 W/cm2的參數(shù)下可以通過PI3K/Akt/Bcl-2通路激活細(xì)胞，生物調(diào)節(jié)前成骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)它們的代謝時(shí)間[37]。

LLLT的這些優(yōu)勢恰巧補(bǔ)償了長期GCs治療對牙周組織造成的破壞。Garcia等[15]提出用LLLT作為輔助治療方式，成功預(yù)防了GIOP對大鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎進(jìn)一步的牙周組織破壞，輔助應(yīng)用LLLT時(shí)，給予地塞米松處理的動物牙槽骨丟失與未給予地塞米松處理組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且骨丟失都顯著少于單純傳統(tǒng)機(jī)械治療組，其骨小梁粗大甚至無吸收現(xiàn)象，牙周組織未見明顯的炎癥浸潤灶，牙周韌帶完整有序。在單純使用LLLT時(shí)，不能控制根分叉區(qū)的骨丟失，這時(shí)LLLT的作用，可能解釋為它與牙齒表面細(xì)菌的離散交互作用。所以應(yīng)在傳統(tǒng)機(jī)械治療破壞了牙齒表面微生物環(huán)境的前提下，再使用LLLT作為輔助治療來控制GIOP的牙周破壞。針對LLLT作為GCs治療下，維護(hù)牙周健康的輔助方式，還需要探索其有效的照射參數(shù)。

4 結(jié) 語

根據(jù)現(xiàn)有研究以及臨床經(jīng)驗(yàn)表明，GCs對一些炎癥性/免疫性疾病的治療在目前是必要且有效的，但長期用藥所帶來的不良反應(yīng)同樣值得關(guān)注。長期GCs治療,會破壞健康牙周組織的修復(fù)能力、減少成骨細(xì)胞數(shù)量并且延長破骨細(xì)胞壽命，從而牙槽骨骨密度降低，造成GIOP，甚至降低牙槽骨高度，加速牙周炎的進(jìn)展。對于一部分需要長期應(yīng)用GCs治療的患者，有學(xué)者提出了可以嘗試給予氟化物、他汀類藥物或LLLT來改善GCs對牙周組織可能造成的破壞。同時(shí)為了這類患者牙周健康的維護(hù)，應(yīng)及時(shí)而有效的進(jìn)行口腔衛(wèi)生維護(hù)，以預(yù)防牙周病的發(fā)生和發(fā)展。一般建議在GCs治療期間，定期進(jìn)行牙周狀況的評估與維護(hù)，從而及時(shí)預(yù)防在易感環(huán)境下，牙周炎的發(fā)生或炎癥破壞的加重；需進(jìn)行種植或正畸等治療者，建議在停止GCs用藥至少半年到1年后，積極控制牙周局部炎癥，待牙周狀況穩(wěn)定且牙周組織的修復(fù)能力恢復(fù)后再開始相關(guān)治療。