張虎林 王亮 喻琳 汪小敏 謝澤慧

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 3.蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州730000

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是臨床上常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)疾病，其典型特征為關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨改變并伴有滑膜炎癥及骨重塑，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和殘疾的主要原因[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界30 %的普通人口受到骨性關(guān)節(jié)炎的影響，它的發(fā)病率隨著預(yù)期壽命的增加而上升，隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，預(yù)計(jì)我國(guó)OA患者將顯著增加，這不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)醫(yī)療資源帶來(lái)巨大壓力[2-3]。由于OA的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，臨床上能夠有效緩解OA病情的藥物較少，晚期患者除了關(guān)節(jié)置換手術(shù)外缺乏更為滿(mǎn)意的治療方法[4]。近年來(lái)，滑膜巨噬細(xì)胞在OA發(fā)生機(jī)制中的作用越來(lái)越明顯，有文獻(xiàn)[5]報(bào)道，在OA期間，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)在內(nèi)的促炎因子作用于鄰近滑膜并刺激滑膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而巨噬細(xì)胞作為關(guān)節(jié)滑膜和滑膜液中重要的炎癥細(xì)胞，其數(shù)量的增加及不同的極化狀態(tài)在OA發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。闡明滑膜巨噬細(xì)胞在OA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制，對(duì)OA的治療及研究將有重要意義。本文就有關(guān)滑膜巨噬細(xì)胞不同極化狀態(tài)在OA發(fā)生發(fā)展中的作用展開(kāi)綜述，以期為OA治療及研究帶來(lái)新的思路及方向。

1 滑膜炎與OA發(fā)病關(guān)聯(lián)

滑膜是存在于關(guān)節(jié)囊內(nèi)面的一層含有豐富血管的結(jié)締組織，覆蓋了關(guān)節(jié)內(nèi)大部分結(jié)構(gòu)。所有關(guān)節(jié)都存在滑膜，正常的滑膜由內(nèi)膜層和內(nèi)膜下層兩個(gè)不同的組織層組成，內(nèi)膜層包括兩種細(xì)胞，即巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞，起到維持關(guān)節(jié)內(nèi)部穩(wěn)態(tài)的作用[6]。滑膜組織的外層又稱(chēng)內(nèi)膜下層，由纖維結(jié)締組織和血管組成，淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞較少?；さ拇嬖谥率龟P(guān)節(jié)囊與關(guān)節(jié)腔不會(huì)發(fā)生粘附，同時(shí)滑膜組織會(huì)產(chǎn)生纖維酶原激活劑和透明質(zhì)酸兩種物質(zhì)，透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)時(shí)維持恒定的滑液量，與纖維酶原激活劑共同起到保護(hù)關(guān)節(jié)活動(dòng)的作用。

滑膜炎癥在OA病理中起作用的概念是在20世紀(jì)90年代被提出的，來(lái)自超聲和磁共振成像的大量證據(jù)表明，絕大多數(shù)OA患者病程中存在滑膜炎癥[7]。以往的研究[8-9]表明，OA患者的X片病情程度與滑膜炎的嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，OA進(jìn)程中表現(xiàn)出的關(guān)節(jié)腫脹和積液的癥狀與滑膜炎癥也有直接關(guān)聯(lián)。Smith等[10]在伴有滑膜炎的羊OA模型中通過(guò)使用透明質(zhì)酸減輕滑膜炎的程度，發(fā)現(xiàn)OA病情得到了改善，表明滑膜炎與OA有某種聯(lián)系。Krasnokutsk等[11]根據(jù)膝骨性關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence (KL)分級(jí)對(duì)膝關(guān)節(jié)OA患者分級(jí)后發(fā)現(xiàn)，38 %的膝關(guān)節(jié)OA患者有分級(jí)為2～3級(jí)的髕下滑膜炎，KL分級(jí)為4級(jí)且伴有滑膜炎的患者則高達(dá)83 %，表明OA病情的嚴(yán)重程度與滑膜炎程度正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)作為炎癥的生物標(biāo)志物，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其與OA結(jié)構(gòu)病變之間存在相關(guān)性，也證實(shí)滑膜炎癥與OA的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2 巨噬細(xì)胞極化及其作用

巨噬細(xì)胞作為人體固有免疫細(xì)胞的重要組成部分，廣泛分布在各個(gè)器官與組織內(nèi)，不僅在機(jī)體特異性免疫和非特異性免疫發(fā)揮相關(guān)作用，而且參與機(jī)體發(fā)育及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[12]。巨噬細(xì)胞除了在先天免疫中發(fā)揮重要作用外，其表型還表現(xiàn)出高度的可塑性，即根據(jù)所處環(huán)境不同極化為兩種不同亞型的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞極化是一個(gè)涉及PI3K /Akt、JAK / STAT、TLR/NF-κB等多條信號(hào)通路的極其復(fù)雜過(guò)程，通常認(rèn)為，巨噬細(xì)胞在受到不同損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)或病原相關(guān)分子(PAMP)等刺激后，可極化為兩種表型：經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞(M1型巨噬細(xì)胞)和替代激活巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)[13-15]。當(dāng)巨噬細(xì)胞受到脂多糖(LPS)或干擾素-γ(IFN-γ)等因子刺激時(shí)，將轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而被Toll樣受體(TLR)和膠原樣結(jié)構(gòu)巨噬細(xì)胞受體(MARCO)識(shí)別，分泌TNF-α、反應(yīng)性氧中間體以及大量的促炎細(xì)胞因子，具有導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)加重等作用[16-17]。當(dāng)巨噬細(xì)胞受到IL-4或IL-13刺激時(shí)，轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞，被甘露醇受體、清道夫受體(SR-A)、CD163、CD209等識(shí)別，其可分泌類(lèi)抵抗素、白介素10(IL-10)等因子，對(duì)炎癥反應(yīng)起到抑制和促進(jìn)組織修復(fù)等作用[18]。M2型巨噬細(xì)胞又可根據(jù)不同的受體表達(dá)及功能分為M2a、M2b、M2c、M2d亞型，其中M2a亞型對(duì)細(xì)胞增殖起到促進(jìn)作用，M2b亞型有利于細(xì)胞成熟及胞外基質(zhì)的合成，M2c具有使炎癥分解的作用，M2d可加速血管生成[19-20]。值得注意的是，這些由M1型和M2型巨噬細(xì)胞分泌的促炎或抗炎因子，又分別形成正反饋機(jī)制，誘導(dǎo)未極化的巨噬細(xì)胞向各自方向轉(zhuǎn)化[21]。

當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷或感染時(shí)，巨噬細(xì)胞首先極化為M1型促炎巨噬細(xì)胞，此時(shí)分泌TNF-α、白介素1(IL-1)等炎性介質(zhì)和輔助性T細(xì)胞TH1和TH17，前者激活包括氧化過(guò)程在內(nèi)的抗菌防御機(jī)制殺死侵入的病原微生物，后者推動(dòng)炎癥反應(yīng)的進(jìn)程起到保護(hù)機(jī)體作用[22]。起初極化的M1型巨噬細(xì)胞一系列反應(yīng)對(duì)機(jī)體是有益的，如果不加控制，則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體受損或加速病情發(fā)展。機(jī)體損傷后組織的修復(fù)等由極化的M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用。有研究指出，M2型巨噬細(xì)胞的亞型均參與了組織的修復(fù)過(guò)程，而M2a型在此過(guò)程中發(fā)揮主要作用，活化后的M2a型巨噬細(xì)胞可增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β或合成纖維連接蛋白、βIG-H3等細(xì)胞外基質(zhì)的成分，兩者經(jīng)一系列過(guò)程后最終起到修復(fù)組織損傷的作用[23]。

3 滑膜巨噬細(xì)胞與OA發(fā)病

滑膜炎是引起關(guān)節(jié)病變的重要因素，滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，是滑膜炎的主要形態(tài)學(xué)特征[24]。研究表明，活化的巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子有助于驅(qū)動(dòng)OA滑膜中的炎癥和破壞性反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致OA的發(fā)生。葉酸受體可在活化的滑膜巨噬細(xì)胞大量表達(dá)，99Tcm-EC20(Etarfolatide)是一種葉酸受體特異性分子顯像劑，主要用于非侵入性定位活化的巨噬細(xì)胞聚集位點(diǎn)，Kraus等[25]對(duì)膝關(guān)節(jié)OA患者靜脈注射Etarfolatide顯像劑60 min后，用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描和高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPET/CT)采集冠狀面掃描層的膝關(guān)節(jié)圖像，80 min后獲取全身前后平面圖像，然后對(duì)每個(gè)關(guān)節(jié)的Etarfolatide攝取的總體強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)，強(qiáng)度越強(qiáng)表明巨噬細(xì)胞活化程度越高。結(jié)果顯示，膝關(guān)節(jié)OA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)中巨噬細(xì)胞被激活，52 %的患者滑膜中有活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞。此外，組織學(xué)研究也證明OA滑膜組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增多，Van等[26]運(yùn)用免疫化學(xué)法對(duì)OA患者的滑膜組織進(jìn)行染色觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于健康滑膜組織，OA滑膜組織中M1樣和M2樣巨噬細(xì)胞表達(dá)均有所增加。Blom等[27]通過(guò)OA造模對(duì)滑膜巨噬細(xì)胞作用進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)組在OA形成之前去除滑膜巨噬細(xì)胞，兩周后對(duì)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去除滑膜巨噬細(xì)胞后的關(guān)節(jié)骨贅形成明顯減少，表明滑膜巨噬細(xì)胞與骨贅形成及OA相關(guān)病理有關(guān)。上述研究均表明活化的滑膜巨噬細(xì)胞參與了OA的發(fā)病，但沒(méi)有對(duì)不同活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞在OA中的作用進(jìn)行分析。

巨噬細(xì)胞在受到其所處微環(huán)境的刺激時(shí)，可轉(zhuǎn)換為M1樣巨噬細(xì)胞和M2樣巨噬細(xì)胞，且在OA滑膜組織中均有表達(dá)。為探究?jī)烧咴贠A中的作用，Zhang等[24]通過(guò)構(gòu)造小鼠OA模型并誘導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞向不同方向極化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)M1樣巨噬細(xì)胞極化小鼠OA模型組中，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨退化和骨贅形成等加重OA癥狀的現(xiàn)象，而M2樣巨噬細(xì)胞分化小鼠OA模型組中OA癥狀有所減輕。關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞異常增殖和分化是促進(jìn)OA發(fā)展的重要因素，有研究發(fā)現(xiàn)，M1型極化的巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促進(jìn)肥大軟骨細(xì)胞的分化紅和成熟，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的損傷和OA的發(fā)生。此外，M1型極化巨噬細(xì)胞可影響間充質(zhì)軟骨干細(xì)胞分化參與OA發(fā)病，間充質(zhì)軟骨干細(xì)胞是一種可修復(fù)軟骨損傷對(duì)OA起積極作用的細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)降低間充質(zhì)軟骨干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)抑制了其向軟骨細(xì)胞的分化和軟骨修復(fù)從而加速OA發(fā)展[28]。Sun等[29]發(fā)現(xiàn)M1型極化巨噬細(xì)胞可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的生成導(dǎo)致OA發(fā)生，并通過(guò)一系列涉及CD14+滑膜單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步檢測(cè)了極化巨噬細(xì)胞減少軟骨生成的能力。Liu等[30]收集80例膝關(guān)節(jié)OA患者和80例健康人(對(duì)照組)的滑膜液，采用逆轉(zhuǎn)錄定量PCR方法定量檢測(cè)滑膜液中M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD11c和M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，OA患者CD11c的表達(dá)明顯高于CD208，提示M1巨噬細(xì)胞主要存在于OA滑膜液中，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)OA的發(fā)生與M1/M2型巨噬細(xì)胞比例失衡存在關(guān)聯(lián)，且OA嚴(yán)重程度與失衡程度正相關(guān)[31]。綜上，滑膜組織中巨噬細(xì)胞與OA發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，且極化后的M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展，M2型巨噬細(xì)胞對(duì)OA具有保護(hù)作用。

4 滑膜巨噬細(xì)胞極化與OA治療

OA是一種伴有滑膜炎的慢性炎癥，滑膜巨噬細(xì)胞作為OA炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，其不同極化狀態(tài)影響著OA的發(fā)展。正常人體內(nèi)巨噬細(xì)胞的極化存在動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡對(duì)機(jī)體健康發(fā)揮著重要作用[7]。抑制未極化的巨噬細(xì)胞向M1型極化或調(diào)控M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，或許成為一種治療OA的新方法。

4.1 抑制M1型巨噬細(xì)胞極化與OA治療

Frugoside(FGS)是從巨鈣藻中分離提取的一種強(qiáng)心苷類(lèi)化合物，Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GS可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞M1極化，從而減少I(mǎi)L-6和TNF-α的分泌，延緩軟骨和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解和軟骨細(xì)胞肥大，此外FGS也可通過(guò)部分下調(diào)miR-155的表達(dá)水平抑制巨噬細(xì)胞M1極化，延緩OA的發(fā)展。PRP是全血離心和血小板濃縮產(chǎn)生的自體血液產(chǎn)物，Uchiyama等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞和M1極化巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)液中添加PRP，發(fā)現(xiàn)PRP抑制M1巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，這些結(jié)果表明PRPs可以通過(guò)將關(guān)節(jié)中的M1巨噬細(xì)胞極化到M2巨噬細(xì)胞來(lái)改善OA患者的癥狀。MicroRNAs (miRNAs/miRs)是一種小的單鏈RNA，最近一項(xiàng)研究[34]表明microRNA (miR-155-5p)可調(diào)節(jié)膝關(guān)節(jié)OA患者滑膜液中的巨噬細(xì)胞M1極化和凋亡，研究人員抽取53例膝關(guān)節(jié)OA患者的滑膜液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)OA患者滑膜中的炎性環(huán)境可能通過(guò)miR-155-5p/-SOCS1信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型方向極化和巨噬細(xì)胞凋亡，并推測(cè)靶向巨噬細(xì)胞極化可能會(huì)延緩或阻止OA的進(jìn)展。Kerschenmeyer等[35]在研究無(wú)機(jī)化合物硫酸化海藻酸鹽時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可減少TNFA、CXCL110等M1型巨噬細(xì)胞基因表達(dá)標(biāo)志物和降低TNF-α的表達(dá)使M1型巨噬細(xì)胞極化減少，減少炎性物質(zhì)的表達(dá)進(jìn)而緩解OA的發(fā)展。

4.2 調(diào)控M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化與OA治療

Zhou等[36]研究發(fā)現(xiàn)，金線(xiàn)蓮的特質(zhì)性成分金線(xiàn)蓮苷，通過(guò)NF-κB/MAPK信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞中核因子抑制蛋白(IκBα)、磷酸化氨基末端蛋白激酶(p-JNK)、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(p-ERK)、磷酸化絲裂原活化蛋白激酶(p-P38)的磷酸化，將M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型，降低相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減弱OA關(guān)軟骨的變性起到治療作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在巨噬細(xì)胞極化過(guò)程中起重要作用[37]。mTOR可分為mTORC1和mTORC2兩個(gè)復(fù)合物，其中mTORC1激活可刺激滑膜M1巨噬細(xì)胞極化，從而加劇OA中的軟骨退變和骨贅形成，而mTORC1受到抑制時(shí)，M2型巨噬細(xì)胞極化增強(qiáng)，減緩OA的發(fā)展。此外，中藥提取物蘿卜硫素可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的可塑性，將M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為M2型巨噬細(xì)胞，白介素IL-4可降低M1型巨噬細(xì)胞與M2型巨噬細(xì)胞的比值，IL-10刺激巨噬細(xì)胞向M2型分化，均對(duì)OA起到積極的治療作用[38-40]。Wang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，Mg2+與維生素(VC)聯(lián)合可顯著促進(jìn)滑膜巨噬細(xì)胞向M2極化，他們通過(guò)給小鼠OA模型注射Mg2+與VC并鑒定6周后滑膜巨噬細(xì)胞的表型特征發(fā)現(xiàn)，Mg2++VC治療組與對(duì)照組相比，M2樣巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206比例增加，半定量分析后發(fā)現(xiàn)Mg2++VC在治療后顯著促進(jìn)滑膜巨噬細(xì)胞M2極化，使OA小鼠關(guān)節(jié)破壞和疼痛減輕。Lee等[41]研究發(fā)現(xiàn)，Tissue Gene-C (TG-C) 是一種新型的治療OA的細(xì)胞和基因療法，可通過(guò)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞對(duì)OA發(fā)揮有益作用，他們?cè)贠A大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注射TG-C發(fā)現(xiàn)其通過(guò)引起TGF-β1和IL-10水平升高，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物精氨酸酶1的表達(dá)，降低M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD86的表達(dá)，減輕OA大鼠模型的疼痛并改善了軟骨結(jié)構(gòu)。Zhou等[42]研究發(fā)現(xiàn)，冗余一氧化氮(NO)和過(guò)氧化氫(H2O2)是促使巨噬細(xì)胞向M1型分化的關(guān)鍵因素，在此基礎(chǔ)上，合成了改性咪唑啉骨架-8(ZIF-8)納米顆粒(NPs)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氣體和重編程代謝表型，修飾的NPs使巨噬細(xì)胞從促炎M1表型分化為抗炎M2表型，從而減少了有害細(xì)胞因子的分泌，表明基于ZIF-8-NPs的氣體調(diào)節(jié)和代謝重編程策略可能為治療OA開(kāi)辟新的途徑。Xie等[43]研究發(fā)現(xiàn)，α-防御素-1在體外促進(jìn)M1向M2巨噬細(xì)胞極化，通過(guò)M2巨噬細(xì)胞極化間接對(duì)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有益作用，在體內(nèi)減輕OA的嚴(yán)重程度，可能是OA的一種候選治療方法。

5 總結(jié)與展望

OA是一種常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)疾病，其主要病理特征為關(guān)節(jié)軟骨的退化、軟骨下骨改變和骨贅形成，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛甚至殘疾的主要原因。OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，滑膜巨噬細(xì)胞在其發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。巨噬細(xì)胞在其所處微環(huán)境的不同時(shí)有兩種不同的極化狀態(tài)，即具有促炎作用的M1型巨噬細(xì)胞和抗炎作用的M2型巨噬細(xì)胞。在炎癥階段，經(jīng)典活化的M1巨噬細(xì)胞被招募并產(chǎn)生高水平的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，而M2巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放抗炎因子和分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等逆轉(zhuǎn)炎癥過(guò)程。在OA關(guān)節(jié)中，M1型和M2型巨噬細(xì)胞的平衡被破壞，M1型巨噬細(xì)胞的增加促進(jìn)了OA的發(fā)展。促使未極化的巨噬細(xì)胞向M2型極化或調(diào)控M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，對(duì)抑制OA的發(fā)展起到積極作用。隨著對(duì)巨噬細(xì)胞極化的研究不斷深入，近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)如許多靶向調(diào)節(jié)OA滑膜巨噬細(xì)胞極化的潛在藥物，如microRNA (miR-155-5p)、雷帕霉素靶蛋白、金線(xiàn)蓮苷、硫酸化海藻酸鹽等，但大都停留在機(jī)理研究層面或僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，未在臨床上得到驗(yàn)證。在以后的研究中，進(jìn)一步闡明極化巨噬細(xì)胞在OA發(fā)病中的機(jī)制，尋找更多可抑制M1型巨噬細(xì)胞極化或調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2型極化的藥物并應(yīng)用于臨床，將對(duì)OA的治療具有重要意義。