游翔宇 王想福 葉丙霖 陳偉國(guó) 趙恒 張萬(wàn)乾

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松癥是骨代謝失衡導(dǎo)致的以骨脆性增加、易骨折、骨量減低為特征的全身性骨骼系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)包括骨強(qiáng)度降低、骨微結(jié)構(gòu)退化、密度變小、骨小梁數(shù)目減少等。這種疾病通常好發(fā)于絕經(jīng)后的婦女身上，因此目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為雌激素水平的變化是引起OP發(fā)生的主要原因[1]。此外，有研究認(rèn)為血管生成在骨形成中也發(fā)揮著重要作用。血管生成是指在骨骼發(fā)育、建模和重塑過(guò)程中，在原有血管基礎(chǔ)上形成新血管的過(guò)程。血管中的血液為骨組織提供必要的營(yíng)養(yǎng)素、氧氣、生長(zhǎng)因子和激素，極大地促進(jìn)骨的形成。

1 H型血管的特點(diǎn)和功能

血管的構(gòu)成相對(duì)復(fù)雜，其中內(nèi)皮細(xì)胞在血管形成和增長(zhǎng)過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。2014年，Kusumbe等[2]在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)骨的干骺端和骨膜下區(qū)域的毛細(xì)血管分布著一種亞型血管，由于該類血管對(duì)應(yīng)于內(nèi)皮粘蛋白(Emcn)和CD31的高表達(dá)，這些血管被稱為H型血管，其周圍存在大量以表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Osterix為主的骨祖細(xì)胞。此外，骨干內(nèi)的竇狀血管在骨干骨髓腔中形成一個(gè)密集、高度分支的毛細(xì)血管網(wǎng)，因顯示CD31和Emcn的低表達(dá)，故被稱為L(zhǎng)型血管。隨后其他學(xué)者在人體內(nèi)找到了H型血管的存在[3]。富氧血直接與H型血管相連，然后血液繼續(xù)在干骺端和骨干之間的交界處形成L型正弦網(wǎng)絡(luò)，最終流入中央靜脈。同時(shí)，由于H型血管周圍聚集著大量的骨祖細(xì)胞，這些富含氧氣的血液為骨祖細(xì)胞的發(fā)育提供了充足的能量來(lái)源，骨祖細(xì)胞的增殖和分化也隨之加快，從而促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄因子Osterix的表達(dá)，對(duì)成骨細(xì)胞的產(chǎn)生起到極大地促進(jìn)作用。

2 骨形成與血管的關(guān)系

骨血管可以調(diào)節(jié)骨的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。長(zhǎng)骨的發(fā)育包括骨的建模和耦合的骨重建。在骨模型中，骨形成獨(dú)立于骨吸收發(fā)生，而骨吸收和骨形成在骨重建過(guò)程中耦合，以維持骨骼的動(dòng)態(tài)平衡，這兩個(gè)過(guò)程都伴隨著血管的生成[5]。在骨微環(huán)境中，骨血管生成可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)骨形成。而成骨細(xì)胞可以通過(guò)分泌VEGF以及FGF2等血管生成因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及分化，進(jìn)而促進(jìn)骨血管生成。王嵐等[4]從中醫(yī)“腎藏精，主骨”的理論，并基于CKD骨-血管軸病變腎精虧虛、脈絡(luò)瘀阻的共同病機(jī)，也證明了血管的建立與骨代謝之間存在著密切聯(lián)系。

3 H型血管及其相關(guān)因子與骨形成

骨生成和血管生成之間在空間和時(shí)間上的密切聯(lián)系被稱為“血管生成-成骨耦合”[6-7]，這種獨(dú)特的機(jī)制使得血管在生成的同時(shí)，可以幫助骨細(xì)胞形成。有研究表明，成骨細(xì)胞系和破骨細(xì)胞系細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間存在分子串?dāng)_，從而促進(jìn)血管生成。到目前為止，已經(jīng)明確了幾個(gè)調(diào)節(jié)H型血管形成和成骨的因素。破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞可以分泌誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管組裝和穩(wěn)定的因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子BB(PDGF-BB)和縫隙引導(dǎo)配體3(SLIT3)[8]。內(nèi)皮細(xì)胞可以分泌促進(jìn)血管組裝和穩(wěn)定的因子，也可以促進(jìn)骨形成，如缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。

3.1 血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)

PDGF是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)，是一種低分子量促細(xì)胞分裂素。PDGF-BB在促進(jìn)各種類型的間充質(zhì)細(xì)胞增殖和分化以促進(jìn)血管生成和成骨方面起關(guān)鍵作用[9-10]。吸收性破骨細(xì)胞的未成熟前體細(xì)胞，是骨髓和外周血中PDGF-BB的主要來(lái)源[8]。Gao等[11]認(rèn)為巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞可以在骨建模過(guò)程中分泌PDGF-BB，進(jìn)而誘導(dǎo)骨膜衍生細(xì)胞表達(dá)并募集到骨膜表面，以支持成骨和H型血管形成。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種機(jī)制在鼠體內(nèi)也存在，這無(wú)疑為PDGF-BB促進(jìn)H型血管和骨形成提供了證據(jù)?？傊琍DGF-BB在血管生成和成骨過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

3.2 縫隙引導(dǎo)配體3(SLIT3)

SLIT3是最初在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被識(shí)別的3種縫隙配體之一，近來(lái)有研究[12,14]發(fā)現(xiàn)它也參與血管的生成，在促進(jìn)H型血管的形成和骨的形成過(guò)程中扮演著重要角色。Xu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SLIT3可以借助其促血管生成因子的間接作用促進(jìn)骨形成，從而增加H型內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量。另外，在多個(gè)成骨細(xì)胞系細(xì)胞中SLIT3的基因缺失時(shí)顯示H型骨骼內(nèi)皮細(xì)胞減少且成骨細(xì)胞活性降低、骨形成減弱，這表明成骨細(xì)胞和H型內(nèi)皮細(xì)胞之間存在相互的作用。此外，Kim等[14]也證實(shí)了SLIT3可以刺激成骨細(xì)胞到骨重建部位的建立和增殖，并促進(jìn)成骨。SLIT3的具體作用機(jī)制目前還暫不十分明確，業(yè)內(nèi)對(duì)SLIT3的作用機(jī)制看法也各不相同，但是在治療骨質(zhì)疏松方面，SLIT3仍不失為一個(gè)有意義和價(jià)值的研究點(diǎn)。

3.3 缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)

缺氧誘導(dǎo)因子是一種轉(zhuǎn)錄因子，它可以控制生理性和病理性的新血管生成。成骨過(guò)程中的高代謝需要氧氣提供能量，而豐富的血管可以為成骨代謝提供能量，因此在需氧條件下，HIF-1α的生成和表達(dá)大大提高。Kusumbe等[2]證明HIF-1α是H型血管形成的重要催化劑。他們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在幼年小鼠中H型內(nèi)皮細(xì)胞可高水平表達(dá)HIF-1α，而骨量較低的高齡小鼠中HIF-1α的表達(dá)水平相對(duì)較低。內(nèi)皮細(xì)胞中缺氧信號(hào)的激活導(dǎo)致H型血管的數(shù)量增加，并增強(qiáng)了軟骨內(nèi)血管生成和成骨。有學(xué)者[15]用甲磺酸去鐵胺促進(jìn)HIF-1α的活性和穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)H型血管和成骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性與數(shù)量顯著增加，從而導(dǎo)致骨形成的增加。以上種種都表明，HIF-1α在調(diào)節(jié)H型血管中起著至關(guān)重要的作用，它可以將血管生成與成骨結(jié)合在一起，極大促進(jìn)體內(nèi)骨量的增多。

3.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

VEGF被認(rèn)為是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，是骨骼疾病相關(guān)研究的一個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容。在軟骨內(nèi)骨形成中，VEGF可促進(jìn)軟骨的血管侵襲。在小鼠中，部分VEGF的丟失會(huì)導(dǎo)致骨髓血管的減少，而這與骨形成減少和肢體縮短相關(guān)。同時(shí)，高濃度的VEGF還可以增加破骨細(xì)胞聚集和骨吸收，導(dǎo)致骨量丟失。因此，VEGF的研究對(duì)于骨質(zhì)疏松同樣意義重大。

4 H型血管與防治骨質(zhì)疏松癥

借助于H型血管的某些特質(zhì)，我們可以在臨床上對(duì)骨質(zhì)疏松進(jìn)行防治。有報(bào)道顯示用荷葉堿可以通過(guò)抑制MAPK和NF-κB信號(hào)通路來(lái)保護(hù)TRAP+破骨前細(xì)胞，從而維持PDGF-BB、SLIT3和HIF-1α等因子的濃度，促進(jìn)H型血管的形成，進(jìn)而防治骨量丟失。Lu等[16]發(fā)現(xiàn)激活關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中雷帕霉素復(fù)合物(mTORC)的機(jī)械性靶點(diǎn)，從而刺激H型血管的形成，刺激軟骨下血管生成與成骨的耦合導(dǎo)致軟骨下骨硬化，可以形成骨贅。Gao等[17]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用川芎嗪局部給藥通過(guò)AMPK-mTORC-HIF-1α信號(hào)通路直接誘導(dǎo)H型血管形成，改善衰老小鼠的骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Xu等[18]用低強(qiáng)度脈沖超聲通過(guò)增加脊柱融合過(guò)程中H型血管新生，提高成骨細(xì)胞數(shù)量從而促進(jìn)脊柱融合。由此可見，通過(guò)作用于某個(gè)特殊靶點(diǎn)可以刺激H型血管的形成，從而促進(jìn)成骨和減少骨流失。這對(duì)于骨質(zhì)疏松患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)巨大福音。

5 展望

對(duì)H型血管的描述可以加深我們對(duì)骨代謝更全面和細(xì)致的理解血管生成和成骨之間的相互關(guān)系。在幾種骨病的模型中，適當(dāng)刺激H型血管的方法對(duì)骨病的治療是有效的。但是目前為止，對(duì)于H型血管和骨代謝之間更深層次的關(guān)系，以及中間因子的產(chǎn)生、去向以及具體的作用機(jī)制，尚不是十分明確。且目前對(duì)于H型血管的研究大多局限于試驗(yàn)?zāi)Ｐ停?yàn)證H型血管在人類骨質(zhì)疏松中的作用尚需要進(jìn)一步的研究。