楊晶 ，張雙

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.唐山市婦幼保健院兒童康復(fù)科，河北 唐山 063000)

0 引言

TMS是由Barker等人[1]在1985年首次提出的一種皮層刺激方法，它通過(guò)放置在頭皮上的小線圈反復(fù)產(chǎn)生短暫、強(qiáng)大的磁場(chǎng)，從而在大腦中產(chǎn)生電流，這種無(wú)創(chuàng)腦刺激可以糾正患者異常的皮質(zhì)興奮性[2]。這種變化可以持續(xù)到刺激期之后，認(rèn)為可作為促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的治療模式[3]。其在人類皮層中非侵入性誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的能力為其在基礎(chǔ)和臨床研究中的應(yīng)用開(kāi)辟了令人興奮的可能性[4,5]。rTMS是臨床上較為新穎的干預(yù)模式，在以往臨床上常被用來(lái)治療兒童腦癱，且取得了顯著的治療效果[6]，并被中國(guó)腦性癱瘓康復(fù)指南推薦為A級(jí)治療手段[11]，且還用于治療帕金森病、抑郁癥、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、語(yǔ)言發(fā)育落后等，都得到了比較顯著的效果[7]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用rTMS治療全面性發(fā)育遲緩(GDD)/智力障礙(ID)兒童，并取得一定療效。

1 rTMS治療GDD的機(jī)理探討

1.1 兒童 GDD /ID的發(fā)病機(jī)制

全面性發(fā)育遲緩(global developmental delay，GDD)是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，適合年齡＜5歲的兒童，是發(fā)育障礙的一個(gè)子集，定義為兩個(gè)或多個(gè)發(fā)育領(lǐng)域的顯著延遲[8]。GDD在兒童人群中的患病率尚不明確，估計(jì)受影響的兒童在1%-3% 之間[9]，男女比例為 1.6：1[10]，影響全球約1.5億兒童[11,12]。長(zhǎng)大以后，許多GDD患兒會(huì)出現(xiàn)智力障礙 (intellectual disability，ID)，智力障礙，也稱為智力遲鈍，是一種疾病，包括概念，社會(huì)和實(shí)踐領(lǐng)域的智力和適應(yīng)性功能缺陷。智力功能的缺陷，如推理、解決問(wèn)題、計(jì)劃、抽象思維、判斷、學(xué)術(shù)學(xué)習(xí)，以及實(shí)際理解已經(jīng)得到證實(shí)[8]。

GDD /ID患兒的病因及發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，包括非遺傳因素和遺傳因素。據(jù)估計(jì)[13]，40%的患兒存在遺傳基礎(chǔ)，20%的患兒存在環(huán)境致畸原和早產(chǎn)兒，1%-5%的患兒存在代謝性疾病，3%-12%的患兒存在多因素病因。在更新于2021年12月的一篇文章中提到，細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致全面性發(fā)育遲[14]。鐵對(duì)大腦的發(fā)育也至關(guān)重要[15]，鐵在突觸發(fā)生、髓鞘形成、能量代謝和神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用，如果缺乏發(fā)生在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，這可能導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能的永久性改變。在這篇綜述中提到[16]，星形膠質(zhì)細(xì)胞與智力殘疾相關(guān)的認(rèn)知和行為缺陷有關(guān)，很少有人詳細(xì)探討星形膠質(zhì)細(xì)胞可能導(dǎo)致唐氏綜合征(DS)突觸改變的機(jī)制。因此，探索可能導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞-突觸通信的機(jī)制，例如代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)信號(hào)傳導(dǎo)，嘌呤能傳遞或血小板反應(yīng)蛋白1(TSP-1)分泌缺陷，這可以為人們提供因星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙對(duì)DS記憶缺陷的貢獻(xiàn)，以及更新層次的理解。

盡管GDD /ID的病因非常廣泛，至少有50%的受影響人群的病因仍然未知，最突出的原因是遺傳原因，大約一半的兒童有遺傳原因[17,18]。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科團(tuán)隊(duì)[19]在一項(xiàng)研究中得出，遺傳性代謝性疾病占ID/GDD病因的0.8%(8/1051)，接近之前報(bào)道的0.2%-8.4%的數(shù)字。然而，這低于發(fā)達(dá)國(guó)家的類似研究，根據(jù)其他發(fā)達(dá)國(guó)家的數(shù)據(jù)，5歲以下兒童的發(fā)育遲緩(DD)發(fā)生率為10%-15%[20]，這表明國(guó)內(nèi)對(duì)遺傳疾病的重視程度以及檢測(cè)方法還有待提升。并且還指出大約11.6%(122/1051)的GDD/ID兒童受到產(chǎn)前因素的影響，這表明這些是最關(guān)鍵的非遺傳因素之一，希望將來(lái)可以預(yù)防或控制所有誘發(fā)ID/GDD的產(chǎn)前因素。現(xiàn)代生物技術(shù)和基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了全球發(fā)育遲緩兒童的診斷[21]。染色體微陣列 (CMA) 是 GDD/ID 患者的一線診斷基因檢測(cè)，二線基因檢測(cè)包括GDD/ID基因組合的下一代測(cè)序或三個(gè)臨床外顯子組或全外顯子組測(cè)序(CES/WES)[22]。到目前為止[23]，已有450個(gè)基因與GDD/ID有關(guān)，400個(gè)基因用于綜合征GDD/ID，50個(gè)基因用于非綜合征GDD/ID。其中一些基因參與鈣信號(hào)通路，在產(chǎn)前，鈣促進(jìn)的去極化調(diào)節(jié)大腦皮層形成過(guò)程中的神經(jīng)增殖、遷移和分化；產(chǎn)后，鈣離子通過(guò)模擬突觸和感覺(jué)神經(jīng)回路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性[24]。

1.2 rTMS 的原理及生物效應(yīng)

rTMS是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，其中患者坐在靠近頭皮附近的大線圈上。它產(chǎn)生快速變化的磁脈沖，誘導(dǎo)電場(chǎng)，對(duì)皮質(zhì)興奮性具有調(diào)節(jié)作用，通過(guò)該技術(shù)可以緩解認(rèn)知缺陷[2]。此外，rTMS可以促進(jìn)言語(yǔ)學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶等[25,26]。且前額葉背外側(cè)皮層(DLPFC)已被證明在記憶形成中起作用(有關(guān)綜述，請(qǐng)參閱[27])，PLOS Biology上的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)rTMS刺激DLPFC可以增強(qiáng)言語(yǔ)記憶的形成，增強(qiáng)患者語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力[28]。

rTMS改善大腦功能的確切作用機(jī)制并不明確，目前認(rèn)為可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮作用: (1) 改變大腦的興奮性：高強(qiáng)度、快速的經(jīng)顱磁刺激脈沖(＞1Hz)被認(rèn)為可以誘發(fā)長(zhǎng)期增強(qiáng)效應(yīng)或上調(diào)感興趣的大腦區(qū)域或網(wǎng)絡(luò)，相比之下，低強(qiáng)度、慢速的TMS脈沖(≤1Hz)會(huì)引起長(zhǎng)期的抑制效應(yīng)[29]。(2)改善腦內(nèi)血流：尚元琪等人[30]的研究結(jié)果表明，使用20 Hz的rTMS刺激L-DLPFC可以誘導(dǎo)腦血流再分配，包括增加左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)(MTC)/海馬的腦血流，這些數(shù)據(jù)表明，高頻rTMS的有益影響可能是通過(guò)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦血流再分配實(shí)現(xiàn)的。(3)神經(jīng)電生理和遞質(zhì)的變化：葉紅等人[31]在體內(nèi)、體外分別作了實(shí)驗(yàn)，在體外，正常狀態(tài)或暴露于氧葡萄糖剝奪/再氧(OGD/R)損傷的原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分為四組，分為假刺激組(放置培養(yǎng)皿而不進(jìn)行磁刺激 )、1Hz組、5Hz組和 10Hz組，每天在 10分鐘內(nèi)連續(xù)兩天提供600個(gè)脈沖。在體內(nèi)，每天用10Hz rTMS刺激有意識(shí)的腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)的大鼠每天治療10分鐘。結(jié)果顯示：10 Hz rTMS可抑制局灶性腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性轉(zhuǎn)化。由10 Hz rTMS調(diào)節(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得了抗炎和促突觸功能。宗雪梅等人[32]的研究表明，使用rTMS刺激，可以使A2表型星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)抗炎細(xì)胞因子和營(yíng)養(yǎng)因子，有助于增強(qiáng)其附近的細(xì)胞存活和突觸完整性。尚英春等人[33]的結(jié)果表明，rTMS顯著提高了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、突觸前蛋白突觸素(SYP)和突觸后蛋白(NR2B)的表達(dá)，從而顯著增強(qiáng)了正常動(dòng)物的突觸可塑性和空間認(rèn)知能力。研究表明[34]，使用rTMS刺激自閉癥患者的DLPFC，可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸/谷氨酰胺水平，而谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)對(duì)于神經(jīng)元回路的發(fā)展以及認(rèn)知和行為的維持至關(guān)重要。

1.3 rTMs 治療GDD/ID的應(yīng)用現(xiàn)況

目前國(guó)內(nèi)有學(xué)者采用rTMS的變頻模式，治療GDD的患兒，結(jié)果試驗(yàn)組患者總有效率高于對(duì)照組，提示rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)GDD患兒的各個(gè)能區(qū)均有提高[35]。何金華等人[36]使用1Hz在GDD患兒左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)，結(jié)果顯示：rTMS能改善GDD患兒的認(rèn)知及語(yǔ)言能力，尤其是年齡小及病情輕患兒療效明顯。國(guó)外研究學(xué)者研究[37]，利用腦電圖信號(hào)評(píng)價(jià)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦癱患兒的影響，結(jié)果顯示：rTMS可提高腦癱兒童的學(xué)習(xí)能力，并表明rTMS在康復(fù)領(lǐng)域，未來(lái)有望為認(rèn)知障礙病例提供更好的結(jié)果。還有學(xué)者研究[38]，使用10Hz的頻率增加rTMS的治療次數(shù)，可以通過(guò)減輕痙攣性腦癱患兒的肌肉痙攣情況來(lái)改善運(yùn)動(dòng)發(fā)育。腳腕針灸聯(lián)合5Hz rTMS是改善腦癱患兒粗大運(yùn)動(dòng)功能和增強(qiáng)皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)率的最佳選擇[39]。綜上所述，rTMS對(duì)GDD的認(rèn)知、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)等能力是有效的，但目前國(guó)內(nèi)外缺乏rTMS治療GDD的大樣本、長(zhǎng)期臨床研究，以及還沒(méi)有統(tǒng)一的、可參考的標(biāo)準(zhǔn)化治療參數(shù)。目前在兒童腦性癱瘓經(jīng)顱磁刺激治療已有專家共識(shí)，在未來(lái)研究中，期待有更多疾病的專家共識(shí)。

2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)的安全性

越來(lái)越多的證據(jù)表明了非侵入性腦刺激的安全性和有效性[40-42]，rTMS 是一種相對(duì)耐受的治療，但可能表現(xiàn)為刺激部位疼痛、治療后頭痛、治療后夜間睡眠不安穩(wěn)、頸部疼痛或牙痛，治療期間肌肉抽搐也可能發(fā)生。聽(tīng)覺(jué)閾值的瞬時(shí)變化，即聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏，已被證明是由于TMS脈沖期間產(chǎn)生的響亮咔嗒聲引起的[42]。Krishnan等人[43]回顧了關(guān)于在18歲以下人群中使用TMS的文獻(xiàn)，以了解兒童和青少年非侵入性腦刺激的安全性和耐受能力，來(lái)自513名兒童和青少年(2.5-17.8歲)的48項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)顯示，TMS后的副作用是頭痛(11.5%)和頭皮不適 (2.5%)，抽搐 (1.2%)，情緒變化 (1.2%)，疲勞(0.9%)，耳鳴(0.6%)等，很少有嚴(yán)重的副作用。下面，我們從探索受試者自身對(duì)非侵入性腦刺激治療用途的看法來(lái)評(píng)價(jià)rTMS的安全性。這篇文章[44]是第一次綜合數(shù)據(jù)探索病人對(duì)非侵入性腦刺激治療的看法，有兩項(xiàng)研究報(bào)告了rTMS的安全性，且大多數(shù)參與者(89%，n=50/56)認(rèn)為rTMS是安全的。并且有72.5%的參與者表示，他們會(huì)向近親或朋友推薦此治療方法。

3 小結(jié)

綜上所述，rTMS已被證明是安全的，耐受性良好的，其更容易被患兒及家屬接受，在兒科人群中得到一些療效，但目前還處于起步探索階段，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。且臨床應(yīng)用仍存在許多局限性，缺乏多中心、大樣本的相關(guān)數(shù)據(jù)的研究以及相關(guān)刺激參數(shù)還沒(méi)有達(dá)到共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，在未來(lái)研究中，需要進(jìn)一步解決這些問(wèn)題。因此，面對(duì)不斷增加的GDD/ID的患兒，進(jìn)一步研究探索是非常必要的，從而為更多GDD/ID患兒提供一種安全、非藥物治療方法。