冉方蘭，張孝彬，盧安靜，汪 陵

0 引言

非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)為肺癌常見類型，約占全部肺癌的75%～85%，發(fā)病率、病死率均較高。多數(shù)NSCLC患者初次就診即已進展至中晚期，錯失手術時機，而化療為主的綜合治療是其延長生存期的主要手段[1-3]。長春瑞濱+順鉑(Vinorelbine combined with cisplatin,NP)化療方案為臨床治療NSCLC的重要方式，可抑制腫瘤進展，但從臨床經(jīng)驗得出此類患者生活質量并未顯著改善[4]。近年來，隨著免疫生物學研究深入，免疫療法逐漸被應用于腫瘤治療，程序性死亡受體1(Programmed death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配體1(Programmed death-ligand,PD-L1)可通過介導腫瘤細胞免疫逃逸參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。近年研究證實，以PD-1/PD-L1為免疫檢查點抑制劑在惡性腫瘤的治療中取得良好效果[6]。特瑞普利單抗為國產(chǎn)PD-1抑制劑，已于2018年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準[7]。特瑞普利單抗通過阻斷PD-1/PD-L1通路，從而破壞腫瘤免疫耐受性，激活淋巴細胞抗腫瘤活性，產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤效果。本研究探究特瑞普利單抗注射液聯(lián)合NP化療一線治療晚期NSCLC患者的治療效果及對PD-1的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過(批號：210141)，選擇2021年1月至2022年1月我院收治的82例NSCLC患者作為研究對象，分為觀察組、對照組，各41例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，存在可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：①均符合NSCLC診斷標準[8]；②病理分期為ⅢB～Ⅳ期；③預計生存期≥3個月；④卡氏(KPS)評分>70分，可耐受化療；⑤意識、精神正常，均完成相關治療、檢查；⑥治療前血常規(guī)、心肝腎功能及骨髓造血功能正常。排除標準：①合并肺氣腫、活動性肺結核、肺間質纖維化等肺部疾病；②血液、免疫系統(tǒng)疾??；③合并其他惡性腫瘤；④合并重要器官功能障礙；⑤既往放化療治療史；⑥對本研究所用藥物存在使用禁忌證。

1.2 方法 對照組：接受NP方案化療，第1、8天，靜滴25 mg/m2長春瑞濱(海南通用康力制藥有限公司，國藥準字H20040477)，第1～3天靜滴25 mg/m2順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362)，3周為1個周期。觀察組：采用特瑞普利單抗注射液(蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司/上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司，國藥準字S20180015)聯(lián)合NP化療治療，NP化療同對照組，靜脈滴注3 mg/kg特瑞普利單抗注射液，每3周1次，與化療同步使用。治療3個周期評估。

1.3 療效評估 參照實體瘤療效評估標準[9]：①完全緩解；②部分緩解；③病灶穩(wěn)定；④病灶進展。前3項計入總臨床獲益率。

1.4 觀察指標 ①療效；②治療前后取兩組晨起空腹靜脈血4 ml，離心(3 500轉/min× 15 min)，取血清，BS-220型全自動生化分析儀電化學發(fā)光法測定血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)；③以生活質量核心量表(QLQ-C30)進行評分，分值為28～112分，得分越低，生活質量越好；④兩組治療前后采用BD-FACBCalibu型流式細胞分析儀測定CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+；⑤兩組治療前后取晨起空腹靜脈血約3 ml，采用Ficoll密度梯度離心法將其制成外周血單核淋巴細胞，再以Trizol法提取總RNA，PCR法檢測PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA表達，以U6作為標準，檢測基因相對表達量=2-△△Ct；⑥比較兩組毒副反應發(fā)生率，根據(jù)CTCAE 4.0版[10]毒副反應評價標準進行評估。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組臨床獲益率、客觀緩解率高于對照組(78.05%vs.56.10%，48.78%vs.26.83%，P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125、CA199水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組患者生活質量評分比較 治療前，兩組患者QLQ-C30評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組QLQ-C30評分降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者QLQ-C30評分比較

2.4 兩組患者免疫功能指標比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標升高(P<0.05)，且高于對照組(P<0.05)；對照組治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

2.5 兩組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平比較 治療前，兩組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標水平降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表6。

表5 兩組患者免疫功能指標比較

表6 兩組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平比較

2.6 兩組患者毒副反應發(fā)生情況比較 兩組患者白細胞計數(shù)降低、惡心嘔吐、肝功能異常、皮疹、乏力反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者毒副反應發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

NP方案為治療中晚期NSCLC患者的常用方案，由順鉑、長春瑞濱組成，其中順鉑與DNA鏈堿基結合可干擾細胞周期各時相，抑制腫瘤細胞增殖，還可與蛋白交聯(lián)，影響腫瘤細胞生理功能，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，且與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用不存在交叉耐藥性；長春瑞濱在阻斷腫瘤細胞微管形成中有高度特異性，干擾細胞正常有絲分裂過程，使有絲分裂停止于中期，從而阻止腫瘤細胞增殖[11-12]。趙景娟等[13]研究顯示，采用NP化療方案治療晚期NSCLC患者客觀緩解率為46.4%，不良反應可耐受，但仍有部分患者未受益，因此仍需優(yōu)化治療方案。

免疫逃逸為肺癌發(fā)生發(fā)展的重要機制[14]。PD-1/PD-L1介導腫瘤細胞免疫逃逸的機制在于通過阻斷遞呈抗原的樹突細胞接觸T細胞，從而阻止T細胞激活[15]。近年來，中晚期惡性腫瘤的治療從化療、靶向治療逐漸邁入免疫治療，其中PD-1/PD-L1信號通路抑制劑在免疫治療中取得巨大進展，已進入晚期肺癌臨床試驗研究[16]。特瑞普利單抗由上海君實生物醫(yī)藥研發(fā)，是我國首個批準上市的國產(chǎn)PD-1抑制劑。目前，我國進行多項針對特瑞普利單抗的臨床試驗，用于治療多種晚期惡性腫瘤[17]。李文娟等[18]研究指出，特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合化療治療惡性黑色素瘤、肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤等多種晚期惡性腫瘤，療效顯著，且安全性高，毒性可耐受。另有研究提出，肺癌患者PD-1、PD-L1呈高表達狀態(tài)，PD-1、PD-L1可能參與肺癌的發(fā)生發(fā)展，可作為臨床免疫治療靶點[19]?；诖耍狙芯吭贜P化療方案的基礎上加用特瑞普利單抗治療晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)可將臨床獲益率、客觀緩解率分別提高至78.05%、48.78%，效果顯著。治療后，觀察組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平降低，且未增加不良反應發(fā)生風險。分析原因主要是特瑞普利單抗可與T淋巴細胞表面PD-1特異性結合，從而阻斷PD-1/PD-L1信號通路，恢復機體免疫功能，從而抑制腫瘤增殖、侵襲。另有研究顯示，特瑞普利單抗親和力較高，藥效持久穩(wěn)定，可誘導更強的抗腫瘤免疫應答，且其平衡解離常數(shù)約為3 nmol/L，可有效抑制PD-1與PD-L1結合[20]。上述研究說明特瑞普利單抗應用于中晚期NSCLC的治療可通過阻斷PD-1/PD-L1通路，促使機體免疫細胞功能得到修復，從而提高抗腫瘤效果。

此外，隨著疾病發(fā)生發(fā)展，腫瘤患者生活質量逐漸降低，且可表現(xiàn)多種機體生物學異常。CEA、CYFRA21-1、CA125、CA199是NSCLC的常見腫瘤標志物，近年研究表明，上述因子水平變化與腫瘤發(fā)生及轉歸存在直接關聯(lián)性，可應用于評估病情特征[21]。本研究中，聯(lián)合治療的患者CEA、CYFRA21-1、CA125、CA199水平降低更顯著，進一步表明加用特瑞普利單抗治療晚期NSCLC的效果確切。研究表明，特瑞普利單抗能阻斷PD-1/PD-L1通路，提升腫瘤細胞免疫敏感性，增強免疫應答，恢復免疫功能對腫瘤細胞的殺傷能力[22]。本研究進一步分析特瑞普利單抗對患者免疫功能的影響，結果顯示，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高。主要是由于PD-1與PD-L1結合后可產(chǎn)生特殊分子信號，其作用于T淋巴細胞，抑制對應細胞的正?；罨?，而特瑞普利單抗與T淋巴細胞的PD-1蛋白特異性結合，繼而阻斷PD-1/PD-L1信號通路，確保T淋巴細胞維持正?；钚浴１狙芯渴状螌μ厝鹌绽麊慰棺⑸湟郝?lián)合NP化療一線治療晚期NSCLC進行研究，但此方案的遠期效果仍需進一步探討。

綜上所述，特瑞普利單抗注射液聯(lián)合NP一線治療晚期NSCLC是一種安全有效的方案，可調控PD-1、PD-L1表達改善機體細胞免疫功能，抑制腫瘤標志物表達，對提升患者生活質量有積極意義。