周菊香，王雙英，佘建濤，曾賢良，張繼紅 （邵陽市中心醫(yī)院：. 藥學(xué)部, . 乳腺甲狀腺外科, 湖南 邵陽, 422000）

近年來由于糖尿病腎病、高血壓腎病和癌癥發(fā)病率的增加，腫瘤科醫(yī)生會面對同時患有癌癥和腎衰竭的患者[1]。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，而化療是目前乳腺癌治療的主要方法之一。紫杉類藥物多西他賽是乳腺癌化療中的主要細(xì)胞毒性藥物，它通過干擾細(xì)胞有絲分裂和有絲分裂間期所必需的微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。而多西他賽的骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)會影響其用量，甚至藥物的選擇。目前指南均推薦多西他賽按照體表面積進(jìn)行給藥[3]，然而由于不同人群的基因多態(tài)性、生理狀態(tài)、遺傳特性，給予相同劑量的多西他賽仍會導(dǎo)致顯著的藥動學(xué)差異[4]?，F(xiàn)臨床上已廣泛應(yīng)用治療藥物血藥濃度監(jiān)測（TDM）來降低藥物的個體差異[5]。已有大量研究表明[5–12]，藥時曲線下面積（AUC）為評價多西他賽體內(nèi)暴露的藥動學(xué)參數(shù)，并作為多西他賽劑量調(diào)整的依據(jù)。而在腎衰竭合并乳腺癌的患者中，多西他賽在劑量調(diào)整和透析對其的影響信息非常少[1,13]，仍需開展進(jìn)一步的研究。本研究旨在分析慢性腎衰竭對乳腺癌患者多西他賽的AUC 及不良反應(yīng)是否有影響，以便對此類患者的多西他賽給藥劑量提供依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2021 年11 月我院收治的24 例已行乳腺癌根治術(shù)的使用多柔比星注射液聯(lián)合環(huán)磷酰胺4 個周期序貫多西他賽4 個周期（AC-T）輔助化療的乳腺癌患者的臨床資料及隨訪結(jié)果。本研究為單中心、回顧性、病例對照研究。根據(jù)患者的腎功能指標(biāo)肌酐清除率（Ccr），研究分為慢性腎功能衰竭組和腎功能正常組：Ccr≤10 ml/min 為慢性腎功能衰竭組，Ccr≥90 ml/min 腎功能正常組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（KY2021-004-02）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 歲以上；（2）經(jīng)組織病理學(xué)確診為乳腺癌；（3）使用AC-T 輔助化療；（4）器官水平滿足以下要求：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶低于正常值上限的2.5倍，血清總膽紅素低于正常值上限的1.5 倍；（5）監(jiān)測了多西他賽血藥濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、心功能和血常規(guī)異常。

1.3 治療方法

多西他賽注射液（齊魯制藥有限公司，批號1E0074C49 國 藥 準(zhǔn) 字H20031244，規(guī) 格 0.5ml∶20mg×1 支/盒），使用AC 化療4 個周期后使用，21 天一次，治療過程中如果病人出現(xiàn)不良反應(yīng)且無法耐受時，可將藥物進(jìn)行減量，下調(diào)20%～25%[14]。

1.4 收集指標(biāo)

收集患者一般資料：性別、年齡、體重、體表面積；多西他賽使用劑量、多西他賽抽血時間點(diǎn)及血藥濃度、化療前患者肝功能相關(guān)指標(biāo)：白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素；化療前患者腎功能血清肌酐值、化療前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對值。采用CTCAE4.0 評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評價，觀察多西他賽化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)：惡心嘔吐、骨髓抑制、便秘、肝功能損傷。

1.5 血藥濃度監(jiān)測及AUC

多西他賽血藥濃度監(jiān)測抽血時間點(diǎn)[8,15–19]：血樣1：多西他賽滴注結(jié)束時；血樣2：多西他賽滴注結(jié)束后30 min。從輸液的對側(cè)肢體通過外周靜脈采集3 ml 血液于EDTA 紫色抽血管中。多西他賽血藥濃度的監(jiān)測方法由湖南德米特儀器有限公司提供，并采用湖南德米特儀器有限公司全自動二維液相色譜儀器進(jìn)行分析[8,19-20]。采用Saladax 公司提供的人群PK 模型軟件，根據(jù)多西他賽劑量、血樣采集時間和多西他賽血藥濃度計(jì)算AUC[16]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用風(fēng)銳統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析[21]。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M （P25,P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。多西他賽AUC 的影響因素采用單因素線性回歸法進(jìn)行分析，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床特征

對2019 年1 月至2021 年11 月在我院進(jìn)行了多西他賽血藥濃度監(jiān)測的乳腺癌患者進(jìn)行篩選，24 例患者納入本研究，其中腎功能衰竭組5 例，腎功能正常組19 例，均為女性?；颊吣挲g（54.7±9.3）歲，體表面積[1.6（1.5, 1.6）] m2，體重（51.5±5.1）kg，給藥劑量[73.6（72.3,80.0）] mg/m2。患者體表面積、給藥劑量、體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者在使用多西他賽化療前肝功能相關(guān)指標(biāo)及血象白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)（見表1）。

表1 兩組患者臨床特征描述

2.2 兩組患者多西他賽血藥濃度

表2 中患者使用多西他賽的給藥劑量73.6（72.3，80.0）mg/m2，兩組間給藥劑量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊?1 天使用1 次多西他賽，每次使用多西他賽劑量相同，因此每個患者4 個多西他賽周期只需監(jiān)測1 次多西他賽血藥濃度即可。其中兩組多西他賽在2 個時間點(diǎn)的血藥濃度和多西他賽的AUC 差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 24 例患者使用多西他賽劑量和血藥濃度及AUC 情況

2.3 多西他賽AUC 的影響因素分析

線性單因素回歸分析顯示，多西他賽滴注結(jié)束時血藥濃度與多西他賽的AUC 有顯著相關(guān)性（P<0.001）。而患者年齡、給藥劑量、肝功能、腎功能、化療前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對值均與多西他賽AUC 的水平?jīng)]有相關(guān)性（P>0.05）（表3）。此分析結(jié)果說明患者腎功能衰竭并不影響多西他賽AUC水平。

表3 多西他賽 AUC 影響因素的單因素線性回歸分析

2.4 兩組患者多西他賽不良反應(yīng)

觀察兩組患者使用多西他賽后不良反應(yīng)：惡心嘔吐、骨髓抑制、便秘及肝功能損傷的發(fā)生率，兩組間各類不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且兩組患者均未出現(xiàn)肝功能損傷（見表4）。

表4 兩組患者使用多西他賽后不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

多西他賽的藥動學(xué)符合三房室模型[22]，α 半衰期為4.5 min，β 半衰期為38.3 min，γ 半衰期為12.2 h。它具有線性藥動學(xué)特征，其峰值水平隨著給藥劑量和給藥程序的不同而不同[23-24]，AUC 與給藥劑量成比例增加。多西他賽主要經(jīng)肝臟P450 CYP3A4系統(tǒng)代謝，經(jīng)膽汁排泄到糞便，腎臟排泄量較小[25]。雖然多西他賽在腎臟排泄量小，但腎功能不全仍可能影響藥物在體內(nèi)的累積，增加藥物暴露，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。目前在進(jìn)行透析的腎衰竭患者中，多西他賽說明書和指南并沒有相關(guān)的劑量推薦。

本研究為單中心、回顧性病例對照研究，根據(jù)患者腎功能的狀態(tài)，將患者分為腎功能衰竭組和腎功能正常組進(jìn)行對比研究?？捎^察到：（1）兩組患者化療前臨床基線特征：肝功能、血常規(guī)、體表面積及給藥劑量無明顯差異。（2）兩組患者使用多西他賽后體內(nèi)暴露量AUC 并無明顯差異，對多西他賽AUC 影響因素進(jìn)行單因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)患者腎功能狀態(tài)肌酐清除率并不影響其多西他賽的AUC 水平。（3）對兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪，其血液學(xué)毒性、消化道毒性、肝毒性也無明顯差異。因此本研究證實(shí)了在慢性腎功能衰竭的患者中多西他賽的暴露量及不良反應(yīng)與腎功能正常的患者并無明顯差異。對于慢性腎衰竭患者給予多西他賽進(jìn)行化療時，劑量可按照腎功能正常的患者進(jìn)行給藥。本研究對于慢性腎功能衰竭而同時患有癌癥需使用化療藥物多西他賽的患者的劑量指導(dǎo)具有重要的臨床意義。