李欣 張金鳳 宮萍

(吉林工程職業(yè)學(xué)院醫(yī)護(hù)學(xué)院,吉林 四平 136001)

非編碼(nc)RNA主要包括微小RNA(miRNA)，長(zhǎng)非編碼(lnc)RNA和環(huán)狀(circ)RNA，在真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組中占總RNA的95%〔1〕。circRNA由外顯子，內(nèi)含子或兩者的反向剪接產(chǎn)生，以形成外顯子或內(nèi)含子circRNA〔2，3〕。circRNA轉(zhuǎn)錄本的最早是在30年前發(fā)現(xiàn)的，但當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是RNA剪接錯(cuò)誤的產(chǎn)物，近年來(lái)隨著高通量測(cè)序技術(shù)及生物信息學(xué)方法的快速發(fā)展，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，但隨著研究的深入，目前普遍認(rèn)為circRNA在基因調(diào)控中具有重要功能〔4，5〕。Salzman等〔6〕針對(duì)癌癥細(xì)胞系、非癌細(xì)胞系及急性淋巴細(xì)胞白血病患者的RNA樣本進(jìn)行RNA測(cè)序(RNA-Seq)以鑒定circRNA。這一研究首次鑒定出上萬(wàn)種內(nèi)源性circRNA，這些circRNA與其線性對(duì)應(yīng)物相比具有高度的穩(wěn)定性〔7〕。與線性RNA不同，circRNA分子中的3′和5′末端通過(guò)共價(jià)鍵連接在一起，形成閉合的連續(xù)環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這一特殊結(jié)構(gòu)由于缺少游離末端，可防止其被RNA外切核酸酶降解，這一特點(diǎn)使得circRNA分子更加穩(wěn)定，并且在細(xì)胞質(zhì)中含量豐富并不斷累積〔3〕。circRNA的表達(dá)水平具有組織特異性，在病理?xiàng)l件下，某些circRNA的表達(dá)水平明顯失調(diào)，這引起了人們對(duì)其在人類疾病和癌癥中作用的極大興趣〔8〕。盡管circRNA的確切作用和其調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制仍有待闡明，但目前學(xué)界普遍認(rèn)為，circRNA具有作為疾病生物標(biāo)記物和新型治療靶標(biāo)的巨大潛力。

circRNA在神經(jīng)組織中表達(dá)水平極其豐富，尤其在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中，并且在突觸中積累。腦組織中約20%的編碼基因都會(huì)產(chǎn)生其相對(duì)應(yīng)的circRNA〔9〕，某些circRNA在大腦中的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他組織器官，甚至有些circRNA僅在大腦的特定區(qū)域中表達(dá)，這些circRNA會(huì)產(chǎn)生對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的特異性調(diào)節(jié)功能〔10〕，并且隨著病理生理狀態(tài)的不同而發(fā)生變化〔11〕。越來(lái)越多的證據(jù)表明circRNA在腦功能中起著關(guān)鍵的作用〔12〕，尤其在神經(jīng)組織發(fā)育和衰老過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，例如在響應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)和突觸形成過(guò)程中具有明顯差異表達(dá)〔9，13〕，在衰老過(guò)程中大腦組織會(huì)大量積累circRNA分子〔14，15〕。衰老神經(jīng)元中選擇性剪接過(guò)程的異?？赡苁窃斐蒫ircRNA表達(dá)水平增加的重要因素之一，另外，circRNA能夠抵抗核酸外切酶的特性可能是導(dǎo)致其在衰老腦組織中進(jìn)一步積累的另一個(gè)重要因素。由于這些大腦特異性和與衰老相關(guān)的特征，人們對(duì)circRNA在遲發(fā)性神經(jīng)退行性疾病中的作用越來(lái)越感興趣〔16，17〕?？紤]到circRNA的穩(wěn)定性，它們還可以作為潛在的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)〔18〕。本文將總結(jié)研究circRNA及其在常見的老年性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用及其作為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力。

1 circRNA的合成、降解、作用機(jī)制及主要功能

1.1circRNA的生物合成與降解 circRNA大致可分為三種類型：僅由外顯子序列構(gòu)成的外顯子circRNA(EcircRNA)，這種類型占circRNA的絕大部分，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中；僅由內(nèi)含子序列構(gòu)成的內(nèi)含子circRNA(ciRNA)及同時(shí)包含外顯子和內(nèi)含子序列的外顯子-內(nèi)含子circRNA(EIciRNA)，后兩者主要存在于細(xì)胞核中。DDX39A和DDX39B是將形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)的蛋白質(zhì)，較短的circRNA由DDX39A轉(zhuǎn)運(yùn)，較長(zhǎng)的circRNA則由DDX39B介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)〔19〕。CircRNA 的產(chǎn)生依賴于RNA結(jié)合蛋白(RBP)及順式元件和反式因子的組合〔20〕。circRNA可以通過(guò)直接反向剪接過(guò)程產(chǎn)生，其中RNA的3′末端在前體mRNA的剪接過(guò)程中直接連接到5′末端，從而形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在內(nèi)含子互補(bǔ)序列驅(qū)動(dòng)的反向剪接circRNA合成模型中，外顯子兩側(cè)的內(nèi)含子區(qū)域含有互補(bǔ)序列，這些互補(bǔ)序列配對(duì)緊密相連，促進(jìn)反向剪接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)〔5〕。在RBP驅(qū)動(dòng)的反向剪接circRNA合成模型中，在RBP的橋接作用下，外顯子兩端的剪接位點(diǎn)直接相連，促進(jìn)反向剪接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在套索驅(qū)動(dòng)的反向剪接circRNA合成模型中，在線性RNA剪接過(guò)程中被切斷的RNA序列形成套索結(jié)構(gòu)，然后通過(guò)反向剪接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)〔21〕。但是，circRNA具體的環(huán)化和線性可變剪接調(diào)節(jié)機(jī)制仍然有許多無(wú)法解釋的問(wèn)題。

由于circRNA獨(dú)特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它們無(wú)法通過(guò)常規(guī)的RNA降解途徑被消除。circRNA的N6-甲基化修飾(m6A)可以被HRSP12蛋白識(shí)別，并與RNase P/MRP核酸內(nèi)切酶復(fù)合物相互作用以觸發(fā)circRNA降解〔22〕。有報(bào)道顯示，miR-671可以與CDR1as上的保守結(jié)合位點(diǎn)具有高度互補(bǔ)性，并啟動(dòng)AGO2介導(dǎo)的降解過(guò)程〔23〕。此外，poly(I∶C)刺激或腦心肌炎病毒(EMCV)感染將病理性外源性雙鏈RNA引入HeLa細(xì)胞并激活核糖核酸內(nèi)切酶RNase L〔24〕。這種RNase L介導(dǎo)的circRNA降解需要蛋白激酶R激活，該激活由內(nèi)部雙鏈RNA形成調(diào)節(jié)，這種激活的RNase L會(huì)導(dǎo)致circRNA的整體降解。對(duì)于具有復(fù)雜二級(jí)結(jié)構(gòu)的circRNA，高度結(jié)構(gòu)化的區(qū)域可以被ATP依賴性RNA解旋酶UPF1及核酸內(nèi)切酶G3BP1識(shí)別并誘導(dǎo)circRNA降解〔25〕。

1.2circRNA的調(diào)控機(jī)制及主要功能 目前針對(duì)circRNA研究最為深入的是其充當(dāng)miRNA“海綿”的作用機(jī)制。CircRNA可以與miRNA的靶mRNA競(jìng)爭(zhēng)性吸附miRNA，從而削弱miRNA介導(dǎo)的miRNA表達(dá)抑制〔26〕。Hansen等〔26〕首先通過(guò)CDR1as揭示了circRNA在腦組織中的miRNA海綿作用。CDR1as具有70多個(gè)miR-7結(jié)合位點(diǎn)，它還與作為miRNA調(diào)節(jié)劑的AGO蛋白結(jié)合。在這項(xiàng)研究之后，越來(lái)越多的研究進(jìn)一步證明了circRNA充當(dāng)miRNA海綿的作用〔27〕。這種機(jī)制在多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。除了circRNAs海綿性吸附miRNA的作用外，研究者們還進(jìn)一步研究了circRNA、lncRNA、miRNA和mRNA之間交互環(huán)的作用，以確定這些競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA功能背后的潛在網(wǎng)絡(luò)。除了充當(dāng)miRNA海綿外，circRNA還可以通過(guò)直接結(jié)合蛋白質(zhì)發(fā)揮其功能，從而充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)“支架”。CircRNA可以直接與一種或多種蛋白質(zhì)相互作用，并充當(dāng)動(dòng)態(tài)支架來(lái)組裝RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物〔28，29〕。這種支架功能強(qiáng)調(diào)直接的蛋白質(zhì)相互作用，這與其海綿性吸附功能不同，后者是指解離蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)與mRNA之間的結(jié)合。

Pamudurti等〔30〕首先發(fā)現(xiàn)circRNA能夠進(jìn)行翻譯。生物信息學(xué)平臺(tái)和計(jì)算分析表明，一些circRNA具有開放閱讀框，因此具有翻譯潛力。CircRNA的翻譯機(jī)制可分為依賴內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的翻譯或不依賴IRES的翻譯。CircSHPRH被證明以IRES依賴方式翻譯為SHPRH-146aa多肽〔31〕。還有一些其他的 circRNA 被發(fā)現(xiàn)可以編碼具有致癌或腫瘤抑制活性的功能性肽和蛋白質(zhì)。一些circRNA以不依賴IRES的方式編碼肽。例如，m6A修飾促進(jìn)蛋白質(zhì)翻譯〔32，33〕。

2 circRNA在老年性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

2.1帕金森病(PD) PD在產(chǎn)生臨床癥狀的數(shù)年前即開始病理性改變，其臨床癥狀包括靜息性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬及非焦慮、抑郁、自主神經(jīng)紊亂和神經(jīng)認(rèn)知功能下降等〔34〕。編碼αSYN蛋白的SNCA基因突變是導(dǎo)致PD的分子機(jī)制之一，PD神經(jīng)元中αSYN表達(dá)水平異常升高〔35～37〕。研究發(fā)現(xiàn)CDR1as可以通過(guò)海綿性吸附miR-7調(diào)控其靶基因SNCA，這表明CDR1as可能促進(jìn)αSYN的異常表達(dá)，起到促進(jìn)PD的作用〔38〕。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SNCA基因的環(huán)狀產(chǎn)物circSNCA同樣可以通過(guò)抑制miR-7的活性從而促進(jìn)αSYN的異常表達(dá)〔39〕。使用多巴胺激動(dòng)劑可以下調(diào)PD細(xì)胞模型中的circSNCA表達(dá)水平，從而導(dǎo)致miR-7上調(diào)和αSYN下調(diào)〔39〕。另一項(xiàng)針對(duì)PD小鼠模型和細(xì)胞模型的研究發(fā)現(xiàn)，circDLGAP4在PD中表達(dá)水平下調(diào)，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-134-5p促進(jìn)PD的進(jìn)展〔40〕。

近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)人類αSYN的轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲模型中，來(lái)源于Zip-2基因的環(huán)狀產(chǎn)物circZip-2表達(dá)水平明顯降低，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，circZip-2可能海綿性吸附miR-60，而miR-60可以抑制PD保護(hù)性基因〔41〕。由此可見，circZip-2可能在PD中具有保護(hù)作用，而circZip-2的缺失可能有助于αSYN聚集，進(jìn)而促進(jìn)PD發(fā)生。

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是包括PD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的重要原因之一。CircSLC8A1在PD患者大腦組織的黑質(zhì)紋狀體中表達(dá)水平失調(diào)，并且在暴露于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑百草枯的培養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)水平顯著升高〔42〕。CircSLC8A1包含7個(gè)miR-128結(jié)合位點(diǎn)，可與miRNA效應(yīng)蛋白Ago2結(jié)合。Sirt1蛋白可以中和αSYN的神經(jīng)毒性，對(duì)PD產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用；它也恰好可以被miR-128靶向抑制，miR-128本身靶向幾種與神經(jīng)退行性和衰老調(diào)節(jié)劑高度相關(guān)的mRNA。因此，circSLC8A1可以通過(guò)海綿性吸附miR-128調(diào)節(jié)Sirt1等PD相關(guān)基因。

CircRNA還可能通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平參與PD的發(fā)病和進(jìn)展。CircDLGAP4在PD模型中下調(diào)并參與PD的病理生理過(guò)程，它可以通過(guò)海綿效應(yīng)調(diào)節(jié)miR-134-5p的表達(dá)〔40〕，并進(jìn)一步影響其靶標(biāo)基因CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，CREB是cAMP信號(hào)通路中的重要轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)Ser133位點(diǎn)的磷酸化激活〔43〕。激活的CREB通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活下游靶基因如Bcl2凋亡調(diào)節(jié)因子〔44〕、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)〔43〕和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(PGC)-1α〔45〕。因此，circDLGAP4 可能通過(guò)調(diào)節(jié) miR-134-5p/CREB通路參與PD的發(fā)病機(jī)制〔40〕。

除了探討circRNA在PD致病機(jī)制中的作用以外，針對(duì)circRNA作為診斷和預(yù)測(cè)PD生物標(biāo)志物的研究，也正受到越來(lái)越多的關(guān)注。最近的一項(xiàng)研究對(duì)60例PD患者和60名健康對(duì)照者的外周血單核細(xì)胞中的circRNA進(jìn)行了對(duì)比分析，微陣列結(jié)果顯示，6個(gè)circRNA在PD患者組中顯著減少。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)差異表達(dá)的circRNAs對(duì)PD患者的診斷價(jià)值，采用受試者工作特征(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，circ_0000497、circ_0000826、circ_0003848和circ_0126525在PD組中均顯著下調(diào)，可用作PD診斷的生物標(biāo)志物〔46〕。

2.2阿爾茨海默病(AD) AD是遲發(fā)性癡呆的最常見病因。AD最主要的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志是β-淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維的積累。研究發(fā)現(xiàn)ciRS-7在AD患者的海馬中表達(dá)水平下調(diào)〔47〕，如前文所述，ciRS-7可以通過(guò)海綿性吸附miR-7從而調(diào)節(jié)其生物活性〔48〕，其中泛素蛋白連接酶(UBE)2A的表達(dá)水平也受到miR-7的調(diào)節(jié)作用，UBE2A可促進(jìn)β淀粉樣斑塊的清除。因此，ciRS-7表達(dá)水平降低可能增加β-淀粉樣蛋白的沉積，從而促進(jìn)AD發(fā)生。

針對(duì)AD死亡患者的腦組織RNA測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，9中circRNA與AD的診斷、臨床癡呆評(píng)分(代表臨床癥狀嚴(yán)重程度)和Braak評(píng)分(代表神經(jīng)病理學(xué)嚴(yán)重程度)具有相關(guān)性，超過(guò)160種circRNA與至少1項(xiàng)AD癥狀具有相關(guān)性〔49〕。其中circHOMER1來(lái)自于Homer1基因，該基因編碼一種涉及突觸可塑性和神經(jīng)元存活的蛋白質(zhì)〔50〕。通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，circHOMER1可以通過(guò)miRNA途徑調(diào)控PSEN1&2蛋白的表達(dá)水平，從而影響淀粉樣蛋白的沉積。值得注意的是，這些circRNA在大腦皮層不同區(qū)域的變化水平是相同的，這表明AD相關(guān)的circRNA變化可能在整個(gè)腦皮質(zhì)中是一致的，并且可能在疾病進(jìn)展的早期即發(fā)生表達(dá)水平的改變。Zhang等〔51〕應(yīng)用生物信息學(xué)分析了來(lái)自多個(gè)大腦區(qū)域的4個(gè)AD RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集并構(gòu)建了circRNA-miRNA-mRNA分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果表明，circRNA KIAA1586具有3個(gè)與AD相關(guān)的miRNA(hsa-miR-29b，hsa-miR-101，hsa-miR-15a)的結(jié)合位點(diǎn)，這些miRNA通過(guò)靶向PSEN2等多個(gè)mRNA，從而在AD中具有潛在的調(diào)控作用〔51〕。Wang等〔52〕通過(guò)向大鼠腦室注射β-淀粉樣蛋白成功誘導(dǎo)出AD大鼠模型，通過(guò)對(duì)海馬體RNA Microarrary數(shù)據(jù)的分析確定了在AD大鼠模型中差異表達(dá)的555個(gè)circRNA、183個(gè)miRNA和319個(gè)mRNA，并構(gòu)建了circRNA-miRNA-mRNA分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在另一項(xiàng)研究中，Huang等〔53〕應(yīng)用RNA Microarrary技術(shù)對(duì)散發(fā)性轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型進(jìn)行了circRNA表達(dá)譜分析，通過(guò)進(jìn)一步的RT-qPCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，circRNA_017963的表達(dá)水平變化最為顯著。通過(guò)生物信息學(xué)構(gòu)建circRNA-miRNA-mRNA分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)確定了至少5種可能與circRNA_017963結(jié)合的miRNA。進(jìn)一步的GO分析和KEGG分析表明，這些miRNA參與了AD進(jìn)展有關(guān)的多種生物學(xué)過(guò)程，如胞吐、突觸小泡循環(huán)、凋亡和RNA剪接等。在淀粉樣前體蛋白(APP)/早老素(PS)1轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)，circTulp4是導(dǎo)致AD發(fā)展的潛在因素。CircTulp4通過(guò)與U1小核核糖核蛋白顆粒(snRNP)和RNA聚合酶Ⅱ相互作用來(lái)調(diào)節(jié)其親本基因TULP4的表達(dá)，影響神經(jīng)元的生長(zhǎng)和分化。在另一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì) 8 個(gè)月大的APP/PS1小鼠海馬中的circRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了表征，并發(fā)現(xiàn)了一種新的mmu_circ_0003012/mmu-miR-298-3p/Smoc2信號(hào)軸，通過(guò)cGMP-PKG信號(hào)通路調(diào)控AD發(fā)生〔54〕。

除了探討circRNA在AD致病機(jī)制中的作用以外，針對(duì)circRNA作為診斷和預(yù)測(cè)AD的生物標(biāo)志物的研究，也正受到越來(lái)越多的關(guān)注。通過(guò)對(duì)8例AD患者和8名對(duì)照受試者的腦脊液中circRNA的表達(dá)模式的分析發(fā)現(xiàn)，AD患者中163個(gè)circRNA的表達(dá)水平顯著失調(diào)，其中許多circRNA富集在AD經(jīng)典的通路上，如自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路和膽堿能突觸等。此外，該研究指出，circ-AXL、circ-GPHN和circ-PCCA是具有臨床價(jià)值的潛在生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測(cè)AD的疾病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展〔55，56〕。在對(duì)50例AD患者和50名對(duì)照受試者進(jìn)行的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者的外周血中hsa_circ_0003391表達(dá)水平顯著下調(diào)，并且其表達(dá)水平與AD的臨床表現(xiàn)之間存在潛在的相關(guān)性〔57〕。

2.3肌萎縮側(cè)索硬化癥 肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致腦干和脊髓中的選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失。大多數(shù)患者發(fā)生肌萎縮側(cè)索硬化癥的原因尚不清楚，但之前的研究證實(shí)了融合肉瘤(FUS)基因的突變與家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥的關(guān)系。目前對(duì)于circRNA在肌萎縮側(cè)索硬化癥發(fā)病機(jī)制中的作用的研究尚處于起步階段〔58〕。該領(lǐng)域的第一項(xiàng)研究是由Errichelli等〔59〕在小鼠胚胎干細(xì)胞(ESC)衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中首先進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)FUS通過(guò)與環(huán)狀外顯子相鄰的內(nèi)含子序列結(jié)合從而促進(jìn)circRNA的合成。在FUS耗盡后，circRNA表達(dá)失調(diào)。FUS可以直接影響特定circRNA的生物合成，致病性FUS突變可能通過(guò)影響剪接調(diào)節(jié)的機(jī)制影響circRNA的生物合成。與FUS的功能類似，TDP-43也是一種定位于細(xì)胞核中的DNA和RNA結(jié)合蛋白。前腦TDP-43基因的條件性缺失小鼠模型證實(shí)，肌萎縮側(cè)索硬化癥相關(guān)的RBP對(duì)circRNA表達(dá)具有重要的調(diào)控作用，該小鼠表現(xiàn)出一系列額顳葉癡呆樣異常行為。RNA-seq 數(shù)據(jù)顯示，新皮質(zhì)中的數(shù)百個(gè)circRNA在TDP-43敲除小鼠和對(duì)照小鼠之間有顯著差異表達(dá)〔60〕。最近的一項(xiàng)研究表明，源自C9orf72的一段含有內(nèi)含子G重復(fù)序列的RNA序列可以在細(xì)胞質(zhì)中形成穩(wěn)定的circRNA，在那里它可以作為含有二肽重復(fù)的蛋白質(zhì)(DRP)翻譯的模板，這也從側(cè)面解釋了C9orf72內(nèi)含子導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥的機(jī)制〔61〕。

2.4多發(fā)性硬化癥 多發(fā)性硬化癥是一種復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性免疫介導(dǎo)的炎癥性脫髓鞘疾病，其特征是少突膠質(zhì)細(xì)胞的喪失。最近的一項(xiàng)研究表明，在多發(fā)性硬化癥患者的白細(xì)胞中，超過(guò)400個(gè)circRNA的表達(dá)水平出現(xiàn)異常，其中大多數(shù)被下調(diào)〔62〕。各種ncRNA之間的相互作用也可能在調(diào)節(jié)多發(fā)性硬化癥相關(guān)的可變剪接事件中發(fā)揮重要作用，例如，在多發(fā)性硬化癥患者中上調(diào)的lncRNA可以調(diào)節(jié)剪接調(diào)控基因的表達(dá)，從而影響全局剪接和反向剪接過(guò)程〔63〕。其中l(wèi)ncRNAMALAT1參與調(diào)節(jié)49個(gè)circRNA的反向剪接和表達(dá)調(diào)控，從而導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性〔63〕。

2.5多系統(tǒng)萎縮 多系統(tǒng)萎縮是一種罕見的、散發(fā)的、進(jìn)展迅速的神經(jīng)退行性疾病，會(huì)影響身體的非自主功能，包括呼吸和血壓〔64〕。多系統(tǒng)萎縮的許多癥狀與PD相似〔65〕。多系統(tǒng)萎縮患者大腦中的病理性αSYN 積累在多系統(tǒng)萎縮疾病進(jìn)展中起主導(dǎo)作用〔66〕。有趣的是，多種circRNA如circRNA-IQCK、circRNA-MAP4K3、circRNA-EFCAB11、circRNA-DTNA和circRNA-MCTP1在多系統(tǒng)萎縮患者額葉皮質(zhì)組織中表達(dá)水平顯著升高，而它們的線性轉(zhuǎn)錄本沒(méi)有改變〔67〕。這種差異還表明，circRNA 及其親本線性RNA的表達(dá)在某些特定情況下是獨(dú)立調(diào)控的〔68〕。值得注意的是，有一些熱點(diǎn)基因可以產(chǎn)生不止一個(gè)circRNA，在針對(duì)多系統(tǒng)萎縮的轉(zhuǎn)錄組分析中就發(fā)現(xiàn)了21個(gè)類似的circRNA熱點(diǎn)基因，這些熱點(diǎn)基因都可以形成10個(gè)以上不同的circRNA〔67〕。然而，circRNA在多系統(tǒng)萎縮病理學(xué)中的確切作用尚未確定。

2.6腦卒中 在出現(xiàn)急性頸動(dòng)脈相關(guān)缺血性腦卒中的患者血清樣本中，circR-284與miR-221的概率升高，表明circRNA可以作為頸動(dòng)脈相關(guān)性腦血管缺血的診斷標(biāo)志物〔69〕。通過(guò)對(duì)短暫大腦中動(dòng)脈閉塞6、12和24 h再灌注后的小鼠大腦中circRNA的表達(dá)情況的分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，有283個(gè)circRNA的表達(dá)水平出現(xiàn)明顯改變〔70〕。通過(guò)進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這些circRNA通過(guò)與蛋白質(zhì)，離子和核酸的結(jié)合所參細(xì)胞代謝，細(xì)胞通訊等調(diào)控過(guò)程〔70〕。這項(xiàng)研究首次表明，circRNA對(duì)腦缺血敏感，其表達(dá)水平的改變可能與腦卒中后的病理生理改變相關(guān)。另一項(xiàng)相似的研究顯示，在急性缺血性腦卒中患者和小鼠腦卒中模型的血漿中circDLGAP4水平顯著降低，circDLGAP4可以通過(guò)海綿性吸附內(nèi)源性miRNA-143抑制其活性，并導(dǎo)致miR-143靶標(biāo)HECTD1基因的表達(dá)水平增加〔71〕。這兩項(xiàng)最新研究均表明circRNA可能作為缺血性腦卒中治療的靶標(biāo)和疾病活動(dòng)的標(biāo)志物。

綜上，circRNA參與了老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復(fù)雜病理生理調(diào)控過(guò)程。circRNA的異常表達(dá)，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，但該領(lǐng)域尚缺乏系統(tǒng)的大規(guī)模人類樣本研究。未來(lái)仍需要更多針對(duì)circRNA在神經(jīng)退行性疾病和健康大腦中的作用的研究。未來(lái)的研究中建議同時(shí)囊括所有類型的調(diào)節(jié)性RNA(如circRNA，miRNA，lncRNA)及mRNA，并采取更為先進(jìn)的circRNA數(shù)據(jù)分析和生物信息學(xué)算法，以全面了解其在老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的相互作用，同時(shí)闡明circRNA在健康和疾病中的作用及其潛在的診斷，預(yù)后和治療用途。