楊杰 易志凱 李娜

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科，云南 昆明 650032)

抑郁癥是心境障礙的一種臨床癥狀，每次發(fā)病持續(xù)至少2 w以上，多數(shù)患者病情有反復(fù)傾向，具體表現(xiàn)為顯著而持續(xù)的情緒低落、思維遲緩、認(rèn)知功能損害等。迄今為止，抑郁癥的病因并不清楚，可能與生物、心理、社會(huì)環(huán)境等多種因素有關(guān)。關(guān)于抑郁癥的診治目前還是以臨床表現(xiàn)及各種量表為主，尚沒有合適的生物評(píng)價(jià)標(biāo)志物。關(guān)于抑郁癥的病因，最被廣泛接受的主要有遺傳、神經(jīng)營養(yǎng)假說和應(yīng)激理論等〔1〕。目前，比較傾向于認(rèn)為這些因素交互作用，共同參與引發(fā)抑郁癥一系列臨床癥狀。抑郁癥不僅損害患者心理、生理健康，影響患者生活質(zhì)量，而且給患者家庭、社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)，逐漸成為嚴(yán)重的社會(huì)醫(yī)療問題。因此，研究該病發(fā)病機(jī)制，明確其致病因素，對(duì)于后期診斷及治療有重大意義。中樞神經(jīng)遞質(zhì)假說認(rèn)為，抑郁癥與腦內(nèi)的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平變化有關(guān)。本研究通過檢測(cè)抑郁癥患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)22表達(dá)水平，分析它們之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2014年4月至2017年8月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中老年首發(fā)抑郁癥患者116例作為觀察組，年齡55～64〔平均(60.57±4.21)〕歲，男59例，女57例；選取同期健康體檢的正常人120例作為對(duì)照組，年齡54～65〔平均(61.75±5.72)〕歲，男60例，女60例。兩組年齡、性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神病障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕；②符合漢密爾頓抑郁(HAMD)量表-24評(píng)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首發(fā)型抑郁癥患者；②患者依從性良好，配合治療；③患者在治療前半個(gè)月內(nèi)未服用抗抑郁藥物；④醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他器質(zhì)性病變或精神活性物質(zhì)導(dǎo)致的抑郁癥患者；②嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病患者。

量表評(píng)定〔3〕：HAMD-24共有焦慮/軀體化、體重、認(rèn)知障礙、情緒節(jié)律變化、阻滯、睡眠障礙、絕望感等7個(gè)因子，共24項(xiàng)，總分96分，<8分無抑郁癥癥狀，8～19分可能有抑郁癥，20～34分，輕或中度抑郁癥；≥35分，嚴(yán)重抑郁癥；漢密爾頓焦慮(HAMA)量表分為軀體性和精神性焦慮2個(gè)因子，共14項(xiàng)，總分56分，10～13分可能有焦慮，14～20分肯定有焦慮，21～28分有明顯焦慮，≥29分為嚴(yán)重焦慮。量表由2名經(jīng)過訓(xùn)練的精神科高年資醫(yī)師評(píng)定。

1.2樣本采集 兩組均空腹采取靜脈血5 ml，離心后取上清于無菌EP管內(nèi)，-20℃冰箱中保存，待所有標(biāo)本收齊后共同檢測(cè)。

1.3血清VEGF、FGF-22、5-羥色胺(HT)水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清中VEGF、FGF-22、5-HT水平，檢測(cè)試劑盒均購自北京邦化生物醫(yī)學(xué)工程公司，多功能酶標(biāo)儀購自美國Bio-Rad公司，檢測(cè)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。為控制檢測(cè)質(zhì)量，所有樣品檢測(cè)由檢驗(yàn)科同一批人員在同臺(tái)儀器上操作，每個(gè)樣本均重復(fù)設(shè)3次。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清VEGF、FGF-22水平比較 觀察組血清VEGF及FGF-22水平均明顯低于對(duì)照組(均P<0.001)。見表1。

表1 兩組血清VEGF、FGF-22水平比較

2.2兩組HAMD-24、HAMA評(píng)分、5-HT水平比較 觀察組HAMD-24、HAMA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，5-HT水平明顯低于對(duì)照組(均P<0.001)。見表2。

表2 兩組HAMD-24、HAMA評(píng)分及5-HT水平比較

2.3不同嚴(yán)重程度抑郁癥患者血清VEGF、FGF-22水平比較 隨著抑郁癥病情加重，患者血清VEGF、FGF-22水平顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度抑郁患者血清VEGF、FGF-22水平比較

2.4抑郁癥患者血清VEGF與FGF-22水平的相關(guān)性 抑郁癥患者血清VEGF與FGF-22水平均呈正相關(guān)(r=0.464，P<0.05)。

2.5VEGF、FGF-22水平與抑郁癥患者HAMD-24評(píng)分、HAMA評(píng)分、5-HT的相關(guān)性 抑郁癥患者血清VEGF、FGF-22水平與HAMD-24評(píng)分、HAMA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)，與5-HT水平呈正相關(guān)(P<0.001)。見表4。

表4 抑郁癥患者VEGF、FGF-22水平與HAMD-24評(píng)分、HAMA評(píng)分、5-HT相關(guān)性

3 討 論

抑郁癥的發(fā)病與患者年齡、性別、社會(huì)環(huán)境、經(jīng)濟(jì)狀況、受教育情況等因素有關(guān)，同時(shí)，也與人體內(nèi)的生化反應(yīng)、生理變化有關(guān)，然而其具體病因至今未明。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)展和分子檢測(cè)手段進(jìn)步，當(dāng)前人們著重從細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制入手研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。目前，多數(shù)研究者認(rèn)為，細(xì)胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、下丘腦-垂體-腎上腺激素軸可能與抑郁癥發(fā)病有關(guān)〔4～7〕。神經(jīng)營養(yǎng)假說認(rèn)為由于神經(jīng)營養(yǎng)因子的不足引發(fā)了抑郁癥。近年研究顯示，抑郁癥的發(fā)生可能與血管損害及血管高危因素存在密切聯(lián)系，其中血管新生障礙是血管損害的主要因素之一〔8，9〕。

VEGF能抑制細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)血管相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生長，而抑郁癥的發(fā)生與神經(jīng)營養(yǎng)因子的不足有關(guān)，因此，VEGF可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。已有實(shí)驗(yàn)證明，VEGF可直接作用于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)元增殖、存活、突觸生長，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移等〔10〕。神經(jīng)的再生與多種精神障礙的發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)〔11,12〕。多種神經(jīng)營養(yǎng)因子及生長因子相互作用，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)及細(xì)胞正?；虮磉_(dá)，參與海馬的神經(jīng)再生過程〔13〕。目前，已有實(shí)驗(yàn)證明，抗抑郁藥物能誘導(dǎo)VEGF在海馬組織中表達(dá)〔14〕。本研究結(jié)果提示血清VEGF水平可能與抑郁癥發(fā)病及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

許多生物分子在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中促進(jìn)神經(jīng)突觸的形成，特別是FGF家族對(duì)神經(jīng)突觸前的分化具有調(diào)節(jié)作用。研究證明FGF-2在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，另有研究提出，該家族成員FGF-9在抑郁癥中起負(fù)調(diào)控作用，因此，F(xiàn)GF家族在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中可能有重要作用〔15,16〕。FGF-22屬于FGF家族，與癲癇、癌癥、抑郁等疾病的發(fā)生及胚胎大腦發(fā)育、神經(jīng)突觸的形成有密切聯(lián)系〔17〕。FGF-22由脊髓中部神經(jīng)表達(dá)且釋放于靠近脊髓灰質(zhì)部位，使FGF-22進(jìn)入生長中的軸突脈絡(luò)發(fā)揮作用〔18〕。FGF-22參與海馬體中興奮突觸的形成，有研究顯示，F(xiàn)GF22基因敲除小鼠呈抑郁狀態(tài)〔18〕。本研究結(jié)果提示FGF-22可能與抑郁癥發(fā)病及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清VEGF與FGF-22水平呈正相關(guān)，提示二者可能以某種方式共同參與抑郁疾病發(fā)生發(fā)展。

HAMD-24是一種普遍用于臨床評(píng)定抑郁狀態(tài)的量表〔19〕，HAMA包括14個(gè)項(xiàng)目，為焦慮癥的重要診斷工具〔20〕。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與非多巴胺能神經(jīng)生化改變有關(guān)，且抑郁癥患者5-HT能神經(jīng)元存在病理學(xué)變化。5-HT是哺乳類動(dòng)物體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)，通過其受體5-HT1A調(diào)節(jié)人的情緒、睡眠及精神性疾病包括抑郁癥、焦慮癥等有關(guān)〔21〕。抑郁癥患者多巴胺水平降低，引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量下降，使5-HT通路受影響〔22〕。本研究結(jié)果提示隨著抑郁癥病情加重，患者血清5-HT水平逐漸降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VEGF、FGF-22水平可能通過5-HT通路參與抑郁癥疾病發(fā)生發(fā)展。