張潔 李建波 張莉

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

病原微生物并未對(duì)患者進(jìn)行感染，使用抗生素后臨床效果不明顯，患者仍表現(xiàn)出發(fā)熱現(xiàn)象就可以被稱為是癌性發(fā)熱，其為癌癥中晚期較為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一〔1〕。肺癌在老年群體中較為多發(fā)，且隨著年齡的增加，老年患者的身體功能呈現(xiàn)出衰退狀態(tài)，對(duì)老年患者的治療難度相對(duì)較大，且患者的預(yù)后情況較差，患者發(fā)生癌性發(fā)熱后會(huì)有較高的死亡率〔2〕，因此及時(shí)有效地對(duì)癌性發(fā)熱進(jìn)行干預(yù)，可緩解患者的臨床癥狀。目前西方醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為癌性發(fā)熱與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱源有一定關(guān)系，腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程會(huì)將大量炎癥因子釋放入組織，造成部分機(jī)體組織出現(xiàn)缺血壞死，引起持續(xù)性、反復(fù)性低熱〔3〕，表現(xiàn)為患者午后體溫開(kāi)始升高，通常不超過(guò)39℃〔4〕。熱鎮(zhèn)痛類藥物、抗生素、皮質(zhì)類固醇激素等是西醫(yī)在臨床上治療癌性發(fā)熱的主要藥物〔5〕，通過(guò)臨床實(shí)踐觀察可以發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)治療達(dá)不到理想效果，且用藥過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌性發(fā)熱屬“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，多為持續(xù)反復(fù)發(fā)作的低熱，病程長(zhǎng)、治愈效果較差，與燥熱病機(jī)相符〔6〕。中醫(yī)認(rèn)為肺癌對(duì)肺損傷最主要的原因是燥熱，在治療肺癌的過(guò)程中，西醫(yī)采用的手段可導(dǎo)致肺陰虛燥熱，如手術(shù)損傷會(huì)使陰血丟失、化療過(guò)程中引起熱毒積聚在體內(nèi)、放療可能灼燒陰液、大量使用利尿劑會(huì)造成體液丟失〔7〕，采用中醫(yī)治療癌性發(fā)熱應(yīng)以活血化瘀、滋陰降噪、清熱解毒為主要原則〔8〕。本研究探討清熱化瘀解毒方治療老年肺癌血瘀證癌性發(fā)熱的臨床療效及對(duì)免疫功能、炎癥因子和生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院160例老年肺癌血瘀證癌性發(fā)熱患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組〔80例；男37例，女43例；病程3～12個(gè)月，平均(5.67±1.91)個(gè)月；年齡65～85歲，平均(77.32±2.37)歲〕和觀察組〔80例；男46例，女34例；病程3～12個(gè)月，平均(5.69±1.93)個(gè)月；年齡65～85歲，平均(77.69±2.58)歲〕。兩組基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《腫瘤學(xué)》〔9〕，確定診斷標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤急劇增殖。②腫瘤細(xì)胞自身能夠分泌活性物質(zhì)，如：5-羥色胺、兒茶酚胺、甲胎蛋白等，其中部分物質(zhì)導(dǎo)致發(fā)熱；③部分腫瘤細(xì)胞存在內(nèi)源性致熱原，可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，惡性腫瘤細(xì)胞釋放的抗原物質(zhì)，可與抗體結(jié)合，導(dǎo)致發(fā)熱；④化、放療能大量破壞腫瘤細(xì)胞，使其釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α，導(dǎo)致發(fā)熱；⑤多類型腫瘤可導(dǎo)致出血，使循環(huán)血量減少，外周循環(huán)衰竭，引起體溫中樞的功能障礙。

1.2.2中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《癌性發(fā)熱的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療》〔10〕確定：①舌質(zhì)紫暗，②腹痛拒按，③有病理性腫塊，④血管痙攣，⑤肢端發(fā)紺。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①肺癌患者，年齡65～85歲；②存在發(fā)熱、咯血、惡心、疲倦乏力等臨床癥狀，診斷為肺癌癌性發(fā)熱，經(jīng)中醫(yī)辨證，符合血瘀證〔11〕診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者精神狀態(tài)良好，可進(jìn)行正常的后臺(tái)交流，且自愿接受相關(guān)中醫(yī)治療；④患者無(wú)明顯病情進(jìn)展?fàn)顩r，生存周期預(yù)計(jì)不低于4個(gè)月；⑤患者在入組之前未使用其他影響研究結(jié)果的藥物；⑤患者詳細(xì)了解試驗(yàn)具體內(nèi)容并同意。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①與上述中西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)不相符；②患者合并有其他重要臟器疾病；③精神狀態(tài)不佳，無(wú)法有效配合試驗(yàn)研究；④對(duì)研究所使用的藥物產(chǎn)生超敏反應(yīng)。

1.5治療方法 對(duì)照組一次性口服25 mg吲哚美辛腸溶片(山西太原藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H14022111，規(guī)格：25 mg×100片)，每天服用3次，在7 d內(nèi)進(jìn)行連續(xù)治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予清熱化瘀解毒方煎服，藥物組成：水牛角粉10 g(另服；邯鄲市柏林藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)Z13021864)、生地25 g、玄參15 g、赤芍15 g、丹皮10 g、桃仁10 g、黨參25 g、黃芩10 g、牛膝10 g、甘草5 g。水煎300 ml，每天服用3次，每次100 ml，溫水送服，在7 d內(nèi)連續(xù)治療?；颊咧委熎陂g應(yīng)注意飲食控制，合理飲食，并注意避免使用非甾體消炎藥。

1.6觀察指標(biāo) 比較兩組患者體溫(自用藥之日起，記錄患者每日清晨6：00，早、中、晚用藥后1 h的體溫情況，記錄并計(jì)算1 d內(nèi)的平均體溫，至停藥后3 d)、炎癥因子、免疫功能、生活質(zhì)量的情況。

1.6.1臨床療效評(píng)價(jià) (1)以高熱診斷、療效標(biāo)準(zhǔn)為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)〔12〕，短期內(nèi)退熱療效標(biāo)準(zhǔn)，患者用藥1 d后體溫恢復(fù)到正常狀況為痊愈；患者用藥1 d后體溫有所下降，用藥2 d后體溫恢復(fù)到正常狀態(tài)為顯效；患者在用藥3 d后體溫恢復(fù)到正常狀態(tài)為有效；達(dá)不到以上體溫下降標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。總有效率=1-無(wú)效率；(2)以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)〔13〕，長(zhǎng)期發(fā)熱癥狀復(fù)發(fā)率，患者在用藥7 d后體溫下降幅度不低于1.5℃，或者體溫恢復(fù)到正常狀態(tài)，且對(duì)患者進(jìn)行停藥處理后3 d內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)現(xiàn)象為顯效；患者在用藥7 d后體溫下降幅度不低于0.5攝氏度，但是體溫尚未恢復(fù)至正常狀態(tài)，對(duì)患者進(jìn)行停藥處理后3 d內(nèi)體溫變化不明顯為好轉(zhuǎn)；達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?1-無(wú)效率。

1.6.2中醫(yī)證候評(píng)分 每項(xiàng)積分按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》證候分級(jí)量化表，對(duì)發(fā)熱、舌質(zhì)紫暗、乏力越嚴(yán)重，評(píng)分越高。

1.6.3炎癥因子檢測(cè) 抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血2 ml，離心處理(轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，時(shí)間10 min)，得血清，測(cè)定TNF-α和白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8水平。

1.6.4免疫球蛋白檢測(cè) 抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血3 ml，離心處理(3 000 r/min，時(shí)間10 min)，得血清，分析血清中免疫球蛋白(Ig)A、IgG和IgM水平。

1.6.5生活質(zhì)量 對(duì)患者進(jìn)行隨訪，評(píng)價(jià)患者再出院后1 w的生活質(zhì)量，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照用EORCT生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30〔14〕。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 兩組經(jīng)系統(tǒng)退熱治療7 d后，短期內(nèi)退熱在對(duì)照組療效總有效率(77.50%，其中治愈32例、顯效14例、有效16例、無(wú)效18例)明顯低于觀察組(92.50%，其中治愈47例、顯效16例、有效11例、無(wú)效6例；χ2=5.931，P=0.015)。長(zhǎng)期內(nèi)退熱在對(duì)照組中療效總有效率(73.75%，其中，顯效42例、有效17例、無(wú)效21例)明顯低于觀察組(88.75%，其中顯效60例、有效11例、無(wú)效9例；χ2=4.964，P=0.026)。

2.2兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組治療后發(fā)熱、舌質(zhì)紫暗、乏力評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組發(fā)熱、乏力評(píng)分下降程度較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，舌質(zhì)紫暗兩組下降程度無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組炎癥因子水平比較 兩組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平較治療前均明顯改善，且觀察組明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)證候評(píng)分及炎癥因子水平比較

2.4兩組Ig水平比較 兩組治療后IgA、IgG、IgM水平均明顯改善，且觀察組明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.5兩組生活質(zhì)量比較 觀察組軀體功能、情緒功能較對(duì)照組患者均有明顯的提高，失眠和呼吸困難的癥狀較對(duì)照組明顯改善(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組Ig水平及生活質(zhì)量評(píng)分比較

3 討 論

對(duì)于肺癌中晚期的患者來(lái)說(shuō)，容易并發(fā)癌性發(fā)熱，發(fā)熱時(shí)間相對(duì)較差，可自愈，但是癥狀容易反復(fù)發(fā)作，此種并發(fā)癥融入縮短患者的生存周期，給患者帶來(lái)一定的痛苦，應(yīng)引起重視〔15〕。引起癌性發(fā)熱的原因有很多，西方醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌性發(fā)熱是多種原因引起的復(fù)雜機(jī)體反應(yīng)，如惡性腫瘤細(xì)胞急劇增殖；腫瘤細(xì)胞自身能夠分泌發(fā)熱活性物質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱；惡性腫瘤細(xì)胞可釋放抗原，引起免疫反應(yīng)，誘使發(fā)熱；當(dāng)腫瘤細(xì)胞遭到破壞，可以釋放TNF-α引起發(fā)熱；存在內(nèi)源性致熱原的腫瘤細(xì)胞，可引起炎癥反應(yīng)；多類型腫瘤可導(dǎo)致出血，使循環(huán)血量減少，外周循環(huán)衰竭，引起體溫中樞的功能障礙等。通過(guò)臨床實(shí)踐觀察可以發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)治療達(dá)不到理想效果，且用藥過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步與醫(yī)學(xué)觀念的完善，該疾病的發(fā)生率及致死率均有所下降，但是反復(fù)發(fā)作會(huì)影響患者的生存周期〔16〕。

中醫(yī)認(rèn)為癌性發(fā)熱屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”，主要病因有氣虛、陰虛、血虛、血瘀，其中血瘀主要表現(xiàn)為舌質(zhì)紫暗、腹痛拒按、有病理性腫塊、血管痙攣、肢端發(fā)紺等。多為持續(xù)反復(fù)發(fā)作的低熱，病程長(zhǎng)、治愈效果較差，與燥熱病機(jī)相符。中醫(yī)認(rèn)為肺癌對(duì)肺損傷最主要的原因是燥熱，在治療肺癌的過(guò)程中，西醫(yī)采用的手段可導(dǎo)致肺陰虛燥熱，因此，血瘀證癌性發(fā)熱既有血瘀發(fā)熱的證候?qū)嵸|(zhì)，又包含腫瘤損傷氣血化熱的病理關(guān)鍵。“瘀”“毒”“虛”為該疾病的主要病機(jī)，需清熱涼血，同時(shí)更要兼顧化瘀解毒、補(bǔ)肺益氣，以清熱解毒為主要治療原則〔17〕。生地具有清熱生津，涼血養(yǎng)陰之功效；水牛角具有涼血降熱、清心解毒之功效；玄參具有清熱涼血，解毒滋陰之功效；黨參具有補(bǔ)中益氣之功效；輔以赤芍、丹皮、桃仁，清熱涼血，瀉火解毒，滋陰潤(rùn)肺燥；黃芩瀉肺火上逆、療上熱；牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，逐瘀通經(jīng)；加甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥，共奏散瘀解毒之功效。玄參有抗感染鎮(zhèn)靜作用，可明顯減少體內(nèi)炎癥因子；丹皮具有抗感染、抗癌作用，從丹皮中提取的丹皮酚可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)丹皮酚可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，實(shí)驗(yàn)證明丹皮水煎劑可通過(guò)抑制炎癥組織的通透性和抑制地諾前列酮(PGE)2的生物合成，對(duì)多種炎癥反應(yīng)具有抑制作用；水牛角抗感染作用明顯，可通過(guò)降低血清炎癥因子，達(dá)到消炎的目的；甘草提取物甘草酸通過(guò)抑制原癌基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甘草次酸可抵抗如EB病毒等多種誘癌病毒的感染〔18〕。清熱解毒化瘀方以治補(bǔ)氣涼血補(bǔ)陰散瘀為治療宗旨，達(dá)到“降熱滋陰、血寧毒解、引火歸元”的目標(biāo)，減輕患者的臨床癥狀。同時(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，清熱解毒化瘀方可有效地減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)、提高機(jī)體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，緩解老年肺癌血瘀證癌性發(fā)熱患者的臨床癥狀，提高治愈率。本研究結(jié)果證明清熱化瘀解毒方能有效控制發(fā)熱，顯著降低炎癥因子水平，提升免疫功能和生活質(zhì)量。